変異ウイルスに対して有効な液性免疫記憶形成機序

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01028
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: メモリーB細胞 / 抗体 / 変異ウイルス再感染 / レパトアー

研究実績の概要

液性免疫記憶発動に特徴的な現象、迅速・高親和性IgG抗体産生、を支えるメカニズムとして、一次感染時、メモリーB細胞は、その生成過程で高親和性IgG抗体を有する細胞のみ選択され、同じウイルスの２次感染時、迅速活性化されると、長い間考えられていた。このモデルでは、２度目に変異ウイルス、例えばパンデミックインフルエンザ（ドラスチックな変異が入り、大流行を引き起こす）感染時、最初のウイルスに対する高親和性IgG抗体有するメモリーB細胞は、もはや反応できず、にもかかわらず、なぜ免疫記憶反応が成立するヒトが存在するのかが謎であった。
申請者らは、一次感染時、メモリーB細胞集団は、高親和性ではなく、親和性が中・低度の細胞が選択されているデータを得(Nat. Immunol. 2016)、「この広汎な、抗体レパトアメモリーB細胞の存在が、二次変異ウイルス感染時、免疫記憶反応を誘導できる基盤である」という仮説提唱に至った(Immunol. Rev. 2018)。
本年度は、まずこの仮説検定をモデルマウス感染系でおこなった。インフルエンザNarita株でまず感染さし、メモリーB細胞を作らせたのち、変異インフルエンザPR8株を感染さし、実際既に産生されている抗体ではなく、作られているメモリーB細胞が活性化され、PR8株にも有効な抗体を産生することが、PR8株除去に重要であることを証明した。即ち、申請者らの仮説は妥当性を持っていることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

この課題は申請者らの仮説検定が、キーステップであり、検定までに、約1.5年かかると予測していたが、それより早いスピードで結果が得られた。

今後の研究の推進方策

仮説の妥当性が証明されたので、予定どおり1)中・低親和性メモリーB細胞生成メカニズムの探索　2)メモリーB細胞の変異株での活性化メカニズム、を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Repurposing the psoriasis drug Oxarol to an ointment adjuvant for the influenza vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Makino-Okamura Chieko、Lin Quingshun、Wang Muying、Shoemaker Jason E、Kurosaki Tomohiro、Fukuyama Hidehiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of TCR-induced transcription by Bach2 controls regulatory T cell differentiation and homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sidwell Tom、Liao Yang、Garnham Alexandra L.、Vasanthakumar Ajithkumar、Gloury Renee、Blume Jonas、Teh Peggy P.、Chisanga David、Thelemann Christoph、de Labastida Rivera Fabian、Engwerda Christian R.、Corcoran Lynn、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Smyth Gordon K.、Shi Wei、Kallies Axel
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14112-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting (2020)
  • 著者名/発表者名: Mesin Luka、Schiepers Arien、Ersching Jonatan、Barbulescu Alexandru、Cavazzoni Cecilia B.、Angelini Alessandro、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro、Victora Gabriel D.
  • 雑誌名: Cell 巻: 180 ページ: 92～106.e11
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T,Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I,Sharif J, Koseki H, Pandelakis K, Raman I, Li Q,Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T,Kawakami E, Baba Y, and Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] B cell‐intrinsic MyD88 signaling controls IFN‐γ‐mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Michelle Sue Jann、Natsume‐Kitatani Yayoi、Temizoz Burcu、Fujita Yukiko、Konishi Aki、Matsuda Kyoko、Igari Yoshikatsu、Tsukui Toshihiro、Kobiyama Kouji、Kuroda Etsushi、Onishi Motoyasu、Marichal Thomas、Ise Wataru、Inoue Takeshi、Kurosaki Tomohiro、Mizuguchi Kenji、Akira Shizuo、Ishii Ken J、Coban Cevayir
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 ページ: 1433～1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 771～779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui Ryota、Yabe Daisuke、Fauzi Muhammad、Goto Hisanori、Botagarova Ainur、Tokumoto Shinsuke、Tatsuoka Hisato、Tahara Yumiko、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Baba Yoshihiro、Kurosaki Tomohiro、Herrera Pedro Luis、Ogura Masahito、Nagashima Kazuaki、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition) (2019)
  • 著者名/発表者名: Cossarizza Andrea et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 ページ: 1457～1973
  • DOI: 10.1002/eji.201970107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma cell differentiation during the germinal center reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 288 ページ: 64～74
  • DOI: 10.1111/imr.12751
  • 査読あり
• [学会発表] Function of humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: New Horizons in B Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Two functional humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cell Renaissance: Epigenetics, Regulation and Immunotherapy,Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Generation of humoral memory compartments (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of epigenetic modification in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: 2nd International Symposium on“B cell responses in immunity and autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「B細胞・抗体を介する免疫制御」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒崎 知博
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of Tet proteins in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: the International Symposium of Korean Autoimmunity-Synovitis Study Group
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/