| 研究課題/領域番号 |
19H01029
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岡崎 拓 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (00362468)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 免疫 / 免疫補助受容体 / T細胞 / 自己免疫疾患 |
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| 研究実績の概要 |
T細胞の活性化と機能は、抗原受容体刺激に加えて、T細胞上に発現する様々な興奮性および抑制性の免疫補助受容体によって厳密に制御されている。抑制性の免疫補助受容体であるPD-1とCTLA-4を標的としたがん免疫療法が多様な種類のがんに対して劇的な治療効果を示したことから、近年、免疫補助受容体の機能が大きな関心を集めている。しかし、これらの抑制性免疫補助受容体の機能がどのように制御され、病原微生物等の異物に対しては強力な免疫応答が惹起される一方、自己組織やがん細胞に対する免疫応答が抑制されているのかについては、ほとんど分かっていない。そこで、免疫補助受容体の機能が制御されるメカニズムの解明を目的として本研究を実施している。
昨年度までの解析により、抗原提示細胞上でPD-L1がCD80と隣り合わせに結合（シス結合）していること、シスPD-L1/CD80結合によりPD-L1とPD-1の結合が阻害され、PD-1の機能が制限されていることを見出した。そこで、PD-L1とCD80のシス結合を阻害する抗CD80抗体を作製した。本抗体により、PD-L1とCD80のシス結合が解除されることが生化学実験により確認された。また、本抗体により、CD80が同一細胞上に強く発現する場合にも、PD-L1がPD-1と結合し、T細胞の活性化が抑制されることが確認された。さらに、本抗体の投与により、自己免疫疾患の症状の軽減が観察された。これらの結果から、シスPD-L1/CD80結合を阻害するような抗CD80抗体を作製し得ることが明らかになった。また、シスPD-L1/CD80結合を阻害することによりPD-1の機能制限を解除し、自己反応性T細胞など人体に有害なT細胞の活性化を抑制し得ることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では、免疫補助受容体の機能が生体内において制御されるメカニズムの解明を目的とする。これまでに抑制性免疫補助受容体PD-1の機能を制御するメカニズムを発見し、T細胞応答における意義を解明することに成功している。また、本メカニズムを標的として有害なT細胞応答を抑制する方法を開発することに成功していることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに、シスPD-L1/CD80結合によるPD-1の機能制限が至適なT細胞応答に必須であること、シスPD-L1/CD80結合の阻害が有害なT細胞応答の抑制に有用であることを見出している。今後は、シスPD-L1/CD80結合の阻害がT細胞応答に与える影響を詳細に解析し、どのような疾患に対して有効性を発揮するかを明らかにする。また、シスPD-L1/CD80結合がB細胞応答の誘導に与える影響や、CD28をはじめとした他の免疫補助受容体との関連を前年度に引き続き解析する。
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