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T細胞の活性化と機能は、抗原受容体刺激に加えて、T細胞上に発現する様々な興奮性および抑制性の免疫補助受容体によって厳密に制御されている。抑制性の免疫補助受容体であるPD-1とCTLA-4を標的としたがん免疫療法が多様な種類のがんに対して劇的な治療効果を示したことから、近年、免疫補助受容体の機能が大きな関心を集めている。しかし、これらの抑制性免疫補助受容体の機能がどのように制御され、病原微生物等の異物に対しては強力な免疫応答が惹起される一方、自己組織やがん細胞に対する免疫応答が抑制されているのかについては、ほとんど分かっていない。そこで、免疫補助受容体の機能が制御されるメカニズムの解明を目的として本研究を実施している。
昨年度までの解析により、抗原提示細胞上でPD-L1がCD80と隣り合わせに結合（シス結合）していること、シスPD-L1-CD80結合によりPD-L1とPD-1の結合が阻害され、PD-1の機能が制限されていることを見出した。また、PD-L1とCD80のシス結合を分離する抗CD80抗体を作製するとともに、自己抗原の免疫により誘導される関節炎の症状を本抗体の投与により軽減することに成功した。そこで、自己抗原の免疫に依存しない関節炎モデル、唾液腺炎・涙腺炎モデルマウス等に対する本抗体の治療効果を検討したところ、症状が有意に軽減された。また、標的臓器および所属リンパ節に存在する樹状細胞にCD80とPD-L1が強発現していること、それによりPD-1の結合が制限されていること、シスPD-L1-CD80結合の分離によりPD-1結合能が回復することなどを見出して論文発表した。さらに、PD-1による抑制の特性、別の免疫補助受容体であるLAG-3のリガンド特性などを解明した。
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