| 研究課題/領域番号 |
19H01030
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
|---|
研究代表者 |
大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50233226)
|
|---|
| 研究分担者 |
中西 裕美子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 客員研究員 (10614274)
加藤 完 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (20632946)
宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60634706)
下川 周子 国立感染症研究所, 寄生動物部, 主任研究官 (60708569)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | 腸内細菌叢 / 自己免疫疾患 / 1型糖尿病 / 多発性硬化症 / CD8陽性制御性Ｔ細胞 / 自己抗原交叉ペプチド / Th17型Ｔ細胞 |
|---|
| 研究実績の概要 |
1型糖尿病については、ストレプトゾトシン投与による膵臓ランゲルハンス氏島破壊モデルマウスに腸管寄生虫であるHeligomosomoides polygyrus (Hp)感染により、膵ラ氏島の破壊と血糖値の上昇が抑えられることを見出した。その後の検討から、Hpがマウス腸管内で分泌するトレハロースがRuminococcus属腸内細菌を増加させ、それによって増加したCD8陽性制御性Ｔ細胞が膵ラ氏島の自己免疫性の傷害を抑制することが、ストレプトゾトシン投与による1型糖尿病の発症抑制に重要であることがわかった。さらに、1型糖尿病患者群においても、健常対照群と比較して、血中のCD8陽性制御性Ｔ細胞の割合、ならびに便中のRuminococcus属菌がともに減少していることを明らかにした（Shimokawa et al. Nat. Commun. 11(1): 1922, 2020）。
また、中枢神経系の自己免疫性脱髄疾患である多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を用いて腸内細菌の関与を検討した。その結果、Lactobacillus属とLachnospiraceae科に属する2つの異なる小腸常在細菌が、前者は自己抗原交叉ペプチドによる腸へとマイグレーションした自己反応性Ｔ細胞の増殖、ならびに後者はこの増殖した自己反応性Ｔ細胞の炎症性のTh17型Ｔ細胞への分化誘導能という、それぞれ異なる機能を持ち、それが相乗的に作用することで、中枢神経に対する自己免疫性T細胞が増加して中枢神経炎症を増悪させることを世界ではじめて明らかにした（Ｍiyauchi et al, Nature 585(7823): 102-106, 2020）。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度は、腸管寄生虫によるマウス1型糖尿病モデルの発症抑制メカニズムの解明と、同様のメカニズムが1型糖尿病患者でも働いていることを示唆する結果が得られ、論文発表ができた。また、多発性硬化症においても、そのマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎を用いて、その発症には小腸の常在細菌が関与すること、さらに2種類の常在菌がもつ、それぞれ別々の免疫修飾機能の相乗効果により、より重篤な中枢神経炎症が惹起されることを示すことができ、こちらもNature誌に論文発表することができたことから、順調に進展していると自己評価する。
|
| 今後の研究の推進方策 |
１．多発性硬化症患者の糞便ではAkkermansiaの増加が認められており、本菌の病態への関与が示唆されている（Berer et al, PNAS 2017)。また、Akkermansiaを含むヒト腸内細菌14菌株を定着させたマウスに無繊維食を与えることにより、高繊維食を与えたマウスに比べ腸管内でAkkermansiaが増加することが報告されている（Desai et al, Cell 2015)。そこで、14菌株定着マウスに多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を発症誘導したところ、無繊維食を与えたマウスでAkkermansiaの増加とともに、より重篤な症状を発症することを昨年度までに見出した。そこでAkkermansiaを除いた13菌株定着マウスにEAEを発症誘導したところ、14菌株定着マウスと同等に発症したため、Akkerm
ansiaの発症への寄与は否定的であった。また、無繊維食で減少する短鎖脂肪酸の関与も否定的であった。無菌マウスに無繊維食を与えてもEAEが悪化することから、無繊維食の直接的な作用の可能性が示唆された、そこで本年度は、無繊維食がEAEに発症に及ぼす影響を、無菌マウスを用いて詳細に検討する。
２．トレハロース添加時のRuminococcus属菌培養上清を用いたメタボローム解析から、トレハロースの添加によって増加する代謝産物のひとつとして酢酸が同定された。酢酸の添加によりCD8Tregの誘導が亢進することから、本年度は、酢酸によるCD8Treg増加の分子メカニズムの詳細を、RNAseqなどを用いて検討する。
|
