• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2021 年度 実績報告書

白血病の骨髄定着と生体内進展を規定する分子機構の統合的解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H01035
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

中村 卓郎  公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 骨髄ニッチ / CRISPR/Cas9スクリーニング / BCL11A / PU.1 / TRIB1 / ERG
研究実績の概要

A. AML in vivo定着・進展促進因子の機能遺伝学的スクリーニング
Hoxa9とMeis1を発現するAMLにおいて前年度までに同定した4種の候補遺伝子の検証実験を進め、ヒストンモノユビキチン化を触媒するRnf20を同定した。

B. AML細胞のエンハンサーランドスケーピング
新たに同定したBcl11aとPU.1の標的遺伝子Asb2の機能解析を進め、Asb2がAML細胞においてフィラミンAを分解し、AML細胞と骨髄間質細胞OP9との相互作用が促進した。Bcl11aの高発現はこの経路を介してPU.1の転写活性化作用を阻害し、骨髄への定着を促進していることを明らかにした。
一方、これまでの研究からpseudokinaseをコードするTrib1はCop1と結合してC/EBPaを分解し、顆粒球分化の阻害と白血病発症の誘導を示すことを明らかにしてきた。Trib1の高発現はHoxa9を発現するAML細胞のin vivoでの増殖を著しく促進するが、これはHoxa9が認識するスーパーエンハンサーの改変によることを明らかにした。この結果Hoxa9の標的であるErgが活性化されAMLの悪性化を引き起こすことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

CRISPR/Cas9を用いたスクリーニングによりAMLの骨髄定着を促進する新たな遺伝子としてRnf20を同定した。また、Bcl11aとPU.1のDNA結合における相互作用の詳細を明らかにして、新たな標的遺伝子Asb2の抑制作用が重要であることを示した。さらに、Hoxa9発現AMLにおいてTrib1によるスーパーエンハンサーを介したHoxa9の転写調節機構の改変機構を同定し、標的Ergの発現調節が重要であることを示した。この点は、当初の計画においては予期していなかった重要な知見である。

今後の研究の推進方策

AMLの骨髄定着とin vivoにおける増殖促進作用に関わる分子が同定されたことから、これらの機能解析をさらに進め難治性白血病の治療に資する。さらに、Trib1のAMLにおける重要性がこれまでの理解を超えるものであることがわかってきたことから、Trib1とパートナーであるE3ユビキチンリガーゼCop1の機能を追究する。Cop1のコンディショナルノックアウトマウスを作製したので、Trib1依存的なAMLにおいてCop1をノックアウトしてその効果を調べる。その時の白血病細胞の分化促進を解析し、遺伝子発現の大きな変化を調べる。Trib1に依存的なヒトAMLを層別化し、Trib1を標的とする治療法の可能性を探る。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)

  • [雑誌論文] BCL11A promotes myeloid leukemogenesis by repressing PU.1 target genes2022

    • 著者名/発表者名
      Sunami Yoshitaka、Yokoyama Takashi、Yoshino Seiko、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Harada Hironori、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 6 ページ: 1827~1843

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2021004558

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Modeling fusion gene‐associated sarcoma: Advantages for understanding sarcoma biology and pathology2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Miwa、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 71 ページ: 643~654

    • DOI

      10.1111/pin.13142

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Trib1 promotes the development of acute myeloid leukemia in a Ts1Cje mouse model of Down syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Seiko、Tanaka Miwa、Sunami Yoshitaka、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Homme Mizuki、Niibori-Nambu Akiko、Osato Motomi、Minami Takashi、Ishihara Keiichi、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 36 ページ: 558~561

    • DOI

      10.1038/s41375-021-01384-1

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] C/EBPβ induces B‐cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with <i>BLNK</i> mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Kurata Morito、Onishi Iichiro、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Ishibashi Sachiko、Goitsuka Ryo、Kitamura Daisuke、Takita Junko、Hayashi Yasuhide、Largaesapda David A、Kitagawa Masanobu、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 4920~4930

    • DOI

      10.1111/cas.15164

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 融合遺伝子陽性肉腫のex vivoマウスモデル:システム化と応用2022

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎、田中美和
    • 学会等名
      第5回日本サルコーマ治療研究学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 先端モデル動物支援事業プラットフォームにおける病理解析の役割2021

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      第110回日本病理学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Targeting the gene regulatory network in cancer; Modeling leukemia and sarcoma2021

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      第39回札幌国際がんシンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 胞巣状軟部肉腫と間葉性軟骨肉腫のエピゲノム病態2021

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 白血病・肉腫原因遺伝子の同定とモデル化による発がん機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 動物モデルによる先端がん研究 融合遺伝子発現による肉腫形質の再現2021

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 招待講演

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi