|
AMLにおけるTrib1遺伝子の機能解析を進めた。Trib1はCop1との結合を介してAML抑制遺伝子C/EBPaの分解を促進することがこれまでの研究でわかっていたので、本年度はCop1の役割解析をさらに進めた。前年度までにCop1コンディショナルノックアウトを樹立し、タモキシフェン誘導下でCop1が欠失するマウスAML細胞を作製した。Cop1をin vitroでノックアウトすると、Trib1依存的なAML細胞の強い増殖抑制と顆粒球或いはマクロファージへの分化誘導が確認された。この際にC/EBPa蛋白の一過性の回復が確認された。しかしながら、時間経過とともにC/EBPaの転写抑制が生じた。さらに、Cop1のノックアウトによってTrib1蛋白の著しい蓄積が認められ、Trib1はC/EBPa等の標的蛋白を分解しながら自身もCop1によって制御されていることが明らかとなった。この時、Trib1によるERKのリン酸化は亢進していることも明らかとなった。COP1のノックアウトによる顆粒球分化と増殖抑制はTRIB1を高発現するヒトのAML細胞でも確認されたことから、TRIB1/COP1はAML治療における有望な分子標的であることが示された。
|
