脳の排泄経路の解明による加齢性脳疾患へのアプローチ

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01043
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究分担者: 上村 昌寛 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00836710) ; 五十嵐 博中 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20231128) ; 今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372) ; 加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30598496) ; 清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767) ; 金澤 雅人 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80645101)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脳小血管病

研究実績の概要

加齢による脳の病期は、主に僅か4種類のタンパク質の蓄積により引き起こされる。蓄積は、産生と排泄のアンバランスによるが、従来は、タンパク質の凝集し易さや分解されにくさについて研究されてきた。一方、排泄に関しては不明であった。近年、脳内の排泄経路が複数発見され、加齢性脳疾患との関係が示唆されている。本研究は、脳の排泄経路を明らかとし、加齢性脳疾患への関与を見いだし、新たな視点から本症の克服の路を探る。今年度は、HTRA1欠損マウスの於ける脳血管をマルチオミックス解析にて詳細に解析した。その結果、遺伝子発現に与える影響は極めて軽度であるが、タンパク質に大きな変動を見出した。定量的DIAプロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質（ECM）の変化がマトリゾームの異常である可能性を見出した。この定量的DIAプロテオミクスを施行し、網羅的に蛋白質分画の変化を検討した。その結果、このECMの変化は、極めて重要であることを見出した。さらにこの変化がハブ蛋白としてフィブロネクチンを起点としていることを見出した。フィブロネクチンの蓄積は加齢性変化でもよく認める変化である。これをカンデサルタンが抑制することを見出した。また、合わせて、脳血流が低下することを見出し、この血管壁変化との関連について検証し、血管拡張性の低下をもたらしていることを見出した。さらに、それがカンデサルタン投与で改善する事も見出した。この視点から、脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確とした。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Manabe RI, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131 ページ: e140555
  • DOI: 10.1172/JCI140555.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson's disease and parkinsonism: Clinicopathological discrepancies on diagnosis in three patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Takahashi H, Katada S, Kojima N, Tada M, Tani T, Koike R, Nozawa T, Aida I, Nakajima T, Onodera O, Kakita A.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 41 ページ: 450-456
  • DOI: 10.1111/neup.12777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Ito J, Matsui N, Uechi T, Onodera O, Kakita A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 25 ページ: 3101
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23452-x.
  • 査読あり