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2019 年度 実績報告書

遺伝環境リスクと病態特異的抗神経分子抗体に基づく脱髄疾患の自己免疫機構解明と治療

研究課題

研究課題/領域番号 19H01045
研究機関九州大学

研究代表者

吉良 潤一  九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)

研究分担者 山崎 亮  九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
磯部 紀子  九州大学, 医学研究院, 准教授 (60452752)
萬谷 博  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
海田 賢一  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 准教授 (40531190)
松下 拓也  九州大学, 大学病院, 講師 (00533001)
緒方 英紀  九州大学, 大学病院, 助教 (90778838)
渡邉 充  九州大学, 医学研究院, 助教 (30748009)
中村 優理  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40822375)
藤井 敬之  九州大学, 大学病院, 医員 (30822481)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード多発性硬化症 / 慢性炎症性脱髄性多発神経根炎 / NF155 / PlexinD1 / 抗核抗体
研究実績の概要

令和元年度は下記の研究成果を得た。
脱髄性疾患における遺伝環境リスク調査に関して、MS患者および健常者を対象に米摂取量の聴取とフローサイトメトリによる末梢血免疫細胞のフェノタイピングを行った結果、多変量回帰解析では米摂取量がエフェクターCD4陽性T細胞と相互作用し、MSリスクを下げることが見出された(Sakoda et al., Mult Scler Relat Disord 2020)。
また、IgG4抗NF155抗体陽性CIDP患者髄液サイトカイン解析から、CD4陽性T細胞、特にTh2細胞が活性化し、HLAタイピングでは同患者軍において強いHLAクラスII拘束性が存在することを見出した。(Ogata, Zhang, et al. Ann Clin Transl Neurol 2019, Ogata et al. J Neuroimmunol. 2020)。
さらに私たちは、MS患者血清中の中枢神経特異的抗核抗体(CNS-specific ANA)の保有率が、視神経脊髄炎患者や健常人と比較して有意に高く、HLA-DRB1*15:01と関連していることを見出した。また、55 kDaの核内抗原を標的とするCNS-specific ANA陽性のMS患者は、陰性の患者と比較し二次進行型MSの割合が高く、重症度が高い傾向にあったことから、同抗体が疾患の代用マーカーとなる可能性が示唆された(Fujii et al., JNS 2020)。一方、神経障害性疼痛患者由来の抗Plexin D1抗体のマウス髄腔内に投与による受動免疫動物モデルの作成に成功した(Fujii et al., Neuroimmunol Neuroinflammation. in revision)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・16例の未治療MS患者と45例の健常者を対象に食事摂取についての自己回答アンケートを行い、1日の米摂取量の推計を行った。同時にフローサイトメトリ法により末梢血中のαβおよびγδT細胞のフェノタイピングを行いその比率を比較した。多変量回帰解析では米摂取量がエフェクターCD4陽性T細胞と相互作用し、MSリスクを下げることが見出された。
・IgG4抗NF155抗体陽性CIDPでのT細胞の寄与および免疫遺伝学的背景を明らかし、公表することができた。現在、引き続き自己抗体(B細胞)のエピトープの同定を行っている。また、抗体測定法の開発も継続している。T細胞エピトープや、新規動物モデルの開発には至っていない。
・自己抗体未同定のMSを対象とした特異的自己抗体の探索の結果、MS患者血清中にCNS-specific ANAを同定し、CNS specific-ANAの出現に関連する遺伝リスクとしてHLA-DRB1*15:01が関連していることを明らかにできた。また、病態特異的な自己抗体の作用を再現する病態モデルとして、抗Plexin D1抗体受動免疫神経障害性疼痛モデルマウスの作成に成功した。

今後の研究の推進方策

・MSの環境要因としての米摂取量と免疫細胞分画の関連を引き続き検討するとともに、より定量的指標としてMRI画像所見との関連性を検討する。
・抗NF155抗体測定については継続的に行っており、2019年度までに100例を超える抗NF155抗体陽性CIDPを同定している。これは世界的にみても類をみない規模のコホートである。今後は、抗NF155抗体が共通のエピトープを有するのか多数の症例で検証する。エピトープが異なる場合はそれが臨床に影響を及ぼしているかを調査する。
・一次進行型MSを対象とした特異的自己抗体を探索するとともに、特異的自己抗体の同定を行う。抗Plexin D1抗体受動免疫神経障害性疼痛モデルマウスの病理組織学的解析を行い、抗Plexin D1抗体による神経障害性疼痛の発症メカニズムを分子レベルで解明していく。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 13件、 招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Risk HLA-DRB1 alleles differentially influence brain and lesion volumes in Japanese patients with multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Fukumoto Shoko、Nakamura Yuri、Watanabe Mitsuru、Isobe Noriko、Matsushita Takuya、Sakoda Ayako、Hiwatashi Akio、Shinoda Koji、Yamasaki Ryo、Tsujino Akira、Kira Jun-ichi
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 413 ページ: 116768~116768

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.116768

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy2020

    • 著者名/発表者名
      Ogata Hidenori、Isobe Noriko、Zhang Xu、Yamasaki Ryo、Fujii Takayuki、Machida Akira、Morimoto Nobutoshi、Kaida Kenichi、Masuda Teruaki、Ando Yukio、Kuwahara Motoi、Kusunoki Susumu、Nakamura Yuri、Matsushita Takuya、Kira Jun-ichi
    • 雑誌名

      Journal of Neuroimmunology

      巻: 339 ページ: 577139~577139

    • DOI

      10.1016/j.jneuroim.2019.577139

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Central nervous system-specific antinuclear antibodies in patients with multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Fujii Takayuki、Yamasaki Ryo、Miyachi Yukino、Nagata Satoshi、Maimaitijiang Guzailiayi、Nakamura Yuri、Shinoda Koji、Matsushita Takuya、Isobe Noriko、Kira Jun-ichi
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 409 ページ: 116619~116619

    • DOI

      10.1016/j.jns.2019.116619

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Environmental risk factors for multiple sclerosis in Japanese people2020

    • 著者名/発表者名
      Sakoda Ayako、Matsushita Takuya、Nakamura Yuri、Watanabe Mitsuru、Shinoda Koji、Masaki Katsuhisa、Isobe Noriko、Yamasaki Ryo、Kira Jun-ichi
    • 雑誌名

      Multiple Sclerosis and Related Disorders

      巻: 38 ページ: 101872~101872

    • DOI

      10.1016/j.msard.2019.101872

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel Neuropathic Pain Mechanisms Associated With Allergic Inflammation2019

    • 著者名/発表者名
      Fujii Takayuki、Yamasaki Ryo、Kira Jun-ichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 10 ページ: 1~8

    • DOI

      10.3389/fneur.2019.01337

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrathecal cytokine profile in neuropathy with anti‐neurofascin 155 antibody2019

    • 著者名/発表者名
      Ogata Hidenori、Zhang Xu、Yamasaki Ryo、Fujii Takayuki、Machida Akira、Morimoto Nobutoshi、Kaida Kenichi、Masuda Teruaki、Ando Yukio、Kuwahara Motoi、Kusunoki Susumu、Nakamura Yuri、Matsushita Takuya、Isobe Noriko、Kira Jun‐ichi
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 6 ページ: 2304~2316

    • DOI

      10.1002/acn3.50931

    • 査読あり
  • [学会発表] CSF cytokine profile and HLA haplotype in IgG4 anti-neurofascin 155 (NF155) antibody-positive CIDP.2019

    • 著者名/発表者名
      Ryo Yamasaki, Hidenori Ogata, Xu Zhang, Akira Machida, Nobutoshi Morimoto, Kenichi Kaida, Teruaki Masuda, Yukio Ando, Motoi Kuwahara, Susumu Kusunoki, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.22. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] Genetic studies on Japanese multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders.2019

    • 著者名/発表者名
      Takuya Matsushita, Shinya Sato, Ken Yamamoto, Mitsuru Watanabe, Yuri Nakamura, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira, the Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.22. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] Genome-wide association studies for neuromyelitis optica and the clinical phenotypes.2019

    • 著者名/発表者名
      Takuya Matsushita, Shinya Sato, Ken Yamamoto, Mitsuru Watanabe, Yuri Nakamura, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira, the Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.22. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] The first nationwide survey results of IgG4 anti-neurofascin155 (NF155) antibody-positive neuropathy.2019

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Ogata, Ryo Yamasaki, Masato Kadoya, Kenichi Kaida, Makoto Matsui, Satoshi Kuwabara, Susumu Kusunoki, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.22. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] Anti-plexin D1 antibody and painful neuropathy.2019

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujii, Ryo Yamasaki, Yukino Miyachi, Kyoko Iinuma, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.22. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] Quantitative measurement of anti-plexin D1 antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay.2019

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujii, Ryo Yamasaki, Yukino Miyachi, Kyoko Iinuma, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.24. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] Environmental factors for neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) in Japanese population.2019

    • 著者名/発表者名
      Ayako Sakoda, Takuya Matsushita, Yuri Nakamura, Mitsuru Watanabe, Koji Shinoda, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology. 2019.5.24. Osaka, Japan.
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel risk molecule associated with neurological impairment identified by genome-wide association studies for neuromyelitis optica.2019

    • 著者名/発表者名
      Takuya Matsushita, Katsuhisa Masaki, Shinya Sato, Ken Yamamoto, Mitsuru Watanabe, Yuri Nakamura, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira, the Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium
    • 学会等名
      The 6th MS Summer College in Fukuoka. 2019.8.3. Fukuoka, Japan.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Plexin D1 antibody in neuropathic pain and atopic myelitis.2019

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujii
    • 学会等名
      The 6th MS Summer College in Fukuoka. 2019.8.3-8.4. Fukuoka, Japan.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Central nervous system-specific antinuclear antibodies associated with secondary progression and greater disability in MS.2019

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujii, Ryo Yamasaki, Yukino Miyachi, Satoshi Nagata, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura, Koji Shinoda, Takuya Matsushita, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      ECTRIMS 2019. 2019.9.13. Stockholm, Sweden.
    • 国際学会
  • [学会発表] 免疫性神経疾患の最新のトピックス:新規自己抗体とモデルからみた病態の解明と治療.2019

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会. 2019.5.24. 大阪.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] MS・NMOSDの遺伝的リスク:多様な臨床像はなぜ生じるか.2019

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      日本神経免疫学会学術集会. 2019.9.26. 千葉.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 抗Plexin D1抗体による神経障害性疼痛と自律神経障害.2019

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第72回日本自律神経学会. 2019.11.2. 福岡.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 抗PlexinD1抗体が各種神経疾患における神経障害性疼痛に及ぼす影響.2019

    • 著者名/発表者名
      山崎亮
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会. 2019.5.23. 大阪.
    • 招待講演
  • [学会発表] 自己抗体陽性CIDP.2019

    • 著者名/発表者名
      緒方英紀
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会. 2019.5.23. 大阪.
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗neurofascin 155抗体陽性慢性炎症性脱髄性多発神経炎.2019

    • 著者名/発表者名
      緒方 英紀, 山﨑 亮, 吉良 潤一
    • 学会等名
      第30回日本末梢神経学会学術集会. 2019.8.23. 石川.
  • [学会発表] 抗neurofascin 155抗体関連ニューロパチー全国調査結果.2019

    • 著者名/発表者名
      緒方 英紀, 山﨑 亮, 磯部 紀子, 角谷 真人, 海田 賢一, 松井 真, 桑原 聡, 楠 進, 吉良 潤一
    • 学会等名
      第31回日本神経免疫学会学術集会. 2019.9.26. 千葉.

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公開日: 2021-01-27  

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