遺伝環境リスクと病態特異的抗神経分子抗体に基づく脱髄疾患の自己免疫機構解明と治療

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01045
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 吉良 潤一 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
• 研究分担者: 松下 拓也 九州大学, 大学病院, 講師 (00533001) ; 山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946) ; 藤井 敬之 九州大学, 大学病院, 医員 (30822481) ; 緒方 英紀 九州大学, 大学病院, 助教 (90778838)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 慢性炎症性脱髄性多発神経炎 / アトピー性脊髄炎 / 自己抗体 / ノド抗体 / 神経障害性疼痛

研究実績の概要

慢性脱髄疾患は、中枢神経(CNS)を侵す多発性硬化症(MS)と末梢神経を侵す慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)が代表で、両者の合併である中枢末梢連合脱髄症(CCPD)や、視神経脊髄炎(NMO)、アトピー性脊髄炎などがある。これらは自己免疫機序が示唆されているが、自己抗原が確立していないものが多い。そこで本研究では、自己抗体未発見のMSとCIDPを主たる対象として、特徴的な病像を呈するサブグループを特定できる自己抗体バイオマーカーを探索・同定すること、及び同定された病態特異的な自己抗体・自己反応性T細胞の作用を再現した病態モデルを作成することを主な目的としている。CIDPの新規自己抗原の探索として、坐骨神経と後根神経節標本を用いた組織免疫染色によりランビエ絞輪部と後根神経節のsatellite gliaを特徴的に染色する5例の陽性例を見出した。、その責任抗原として、genetic strategyにより、leucine-rich repeat LGI family, member 4 (LGI4)を同定した。また新たな自己抗体の探索のために、マウス視神経を用いた組織免疫染色法を開発している。マウスモデルの作成においては、抗Plexin D1抗体陽性アトピー性脊髄炎患者由来IgGのマウス髄腔内に投与により神経障害性疼痛を再現し、脊髄後根神経節の小型痛覚ニューロンの特異的な活性化を証できた。さらに、マウス坐骨神経と視神経に患者血清より精製抽出したIgGの注入による受け身移入実験を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

マウスモデルの作成と新規自己抗体の探索と責任抗原の同定が遅れたため。

今後の研究の推進方策

新規自己抗原の探索と、その責任抗原の同定を進める。マウス坐骨神経と視神経への患者IgGの注入による受動免疫モデルを完成させる。

研究成果

• [雑誌論文] Central nervous system-specific antinuclear antibodies in patients with multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Yamasaki R, Miyachi Y, Nagata S, Maimaitijiang G, Nakamura Y, Shinoda K, Matsushita T, Isobe N, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 409 ページ: 116619
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116619
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oligodendroglial connexin 47 regulates neuroinflammation upon autoimmune demyelination in a novel mouse model of multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Yamasaki R, Yamaguchi H, Nagata S, Une H, Cui Y, Masaki K, Nakamuta Y, Iinuma K, Watanabe M, Matsushita T, Isobe N, Kira J
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 117 (4) ページ: 2160-2169
  • DOI: 10.1073/pnas.1901294117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Isobe N, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Kira J
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 339 ページ: 577139
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577139
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of cortical lesions to cognitive impairment in Japanese patients with multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinoda K, Matsushita T, Nakamura Y, Masaki K, Sakai S, Nomiyama H, Togao O, Hiwatashi A, Niino M, Isobe N, Kira J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) ページ: 52228
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61012-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk HLA-DRB1 alleles differentially influence brain and lesion volumes in Japanese patients with multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Nakamura Y, Watanabe M, Isobe N, Matsushita T, Sakoda A, Hiwatashi A, Shinoda K, Yamasaki R, Tsujino A, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 413 ページ: 116768
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Two susceptible HLA-DRB1 alleles for multiple sclerosis differentially regulate anti-JC virus antibody serostatus along with fingolimod. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakamura Y, Isobe N, Tanaka M, Sakoda A, Hayashi F, Kawano Y, Yamasaki R, Matsushita T, Kira J
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 17(1) ページ: 206
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01865-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Painful trigeminal neuropathy associated with anti-Plexin D1 antibody (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Yamasaki R, Miyachi Y, Iinuma K, Hashimoto Y, Isobe N, Matsushita T, Kira J
  • 雑誌名: Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation 巻: 7 ページ: e819
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000819
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic factors for susceptibility to and manifestations of neuromyelitis optica. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Masaki K, Isobe N, Sato S, Yamamoto K, Nakamura Y, Watanabe M, Suenaga T, Kira J
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 7 ページ: 2082-2093
  • DOI: 10.1002/acn3.51147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct microglial and macrophage distribution patterns in the concentric and lamellar lesions in Balo’s disease and neuromyelitis optica spectrum disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashida S, Masaki K, Suzuki SO, Yamasaki R, Watanabe M, Koyama S, Isobe N, Matsushita T, Takahashi K, Tabira T, Iwaki T, Kira J
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 30(6) ページ: 1144-1157
  • DOI: 10.1111/bpa.12898
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Continued increase of multiple sclerosis and neuromyelitis optica in Japan. Updates from the 5th Nationwide survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Kira J, Isobe N, Niino M, et al.
  • 学会等名: 145th Annual Meeting of the American Neurological Association 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Two subtypes of anti-neurofascin 155/contactin-1 antibody-negative CIDP by CSF cytokine profiling (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Ogata H, Yamasaki R, Kaida K, Kuwahara M, Kusunoki S, Matsushita T, Isobe N, Kira J
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Frequent subclinical cranial nerve involvement in anti-neurofascin 155 antibody-positive CIDP (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Zhang X, Inamizu S, Yamasaki R, Matsushita T, Isobe N, Kira J
  • 学会等名: 2020 Peripheral Nerve Society Annual Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Serum glial fibrillary acidic protein, but not S100B or neurofilament light chain predicts future relapses in neuromyelitis optica spectrum disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Isobe N, Matsushita T, Maceski AM, Nakamura Y, Masaki K, Kira J, Leppert D, Kuhle J
  • 学会等名: MSVirtual2020 (8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting)
  • 招待講演