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本研究計画では、免疫寛容機構が関わる自己免疫疾患とがん免疫療法の下のテーマにおいて、その機構の解明を目指している。
1）末梢性免疫寛容機構の同定
昨年度までに、自己反応性T細胞を野生型マウスに二回投与すると二回目投与時にはマウス内の免疫寛容機構により自己反応性T細胞は即時に消滅すること、この即時消滅の機構はCDA陽性CDB陰性CDC陰性細胞依存的であることを示した。本年度では、即時消滅の経時的観察を行い、移入されたT細胞とMHC class II陽性細胞宿主由来細胞の結合が観察された。これらの細胞をFACSで単離し、蛍光顕微鏡で観察すると、二つの細胞が確かに隣り合って会合している様子が観察され、かつ、その境界部においてはT細胞受容体とMHC class II分子が濃縮して観察された。以上の結果から、二つの細胞の会合は抗原特異的な事象である可能性が示唆された。
2）コレステロール代謝の腫瘍免疫における役割の解明
昨年度までに、実際に腫瘍細胞をマウス皮下に接種し、免疫チェックポイント阻害療法を施した場合に、分子Yを欠損させると抗腫瘍免疫が増強することを示してきた。分子Yは活性化した免疫細胞の細胞死を誘導するため、腫瘍免疫や炎症性疾患における分子Yの役割として、病的T細胞クローンレパトアの調節が想定された。そこで、本年度は疾患モデルにおける病変浸潤T細胞のレパトアの解析を行った。さらに、ヒト肺癌及びメラノーマ組織の浸潤細胞の単細胞RNAシーケンス結果を解析すると、確かに、分子Yを発現する細胞集団が確認された。またメラノーマにおける浸潤マクロファージに発現する分子Yの発現レベルは免疫チェックポイント阻害剤奏功群で低かった。以上の結果から、分子Yはある種のがんにおいて、腫瘍免疫を抑制する分子として働いていることが、マウスおよびヒトデータから示唆された。
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