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2020 年度 実績報告書

アディポネクチン受容体研究の新たな展開と認知症抑制・健康長寿実現への応用基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 19H01052
研究機関東京大学

研究代表者

門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (30185889)

研究分担者 岩部 美紀  東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70392529)
岩部 真人  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30557236)
山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40372370)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードアディポネクチン / アディポネクチン受容体 / 健康長寿 / 認知症 / 糖尿病合併症
研究実績の概要

アディポネクチン及びその受容体(AdipoR)の作用が肥満に伴い低下することにより、メタボリックシンドローム・2型糖尿病・動脈硬化症が引き起こされる。本課題では、AdipoRの新規シグナル伝達機構の全容とAdipoRの糖脂質代謝・細胞ストレス改善における生物学的意義を解明し、受容体研究のブレイクスルーを目指す。また、認知症・動脈硬化症などの糖尿病合併症に対するAdipoRの抑制作用とそのメカニズムを解明する。さらに、AdipoRの立体構造・機能情報に基づいたAdipoR活性化低分子化合物の最適化や抗体医薬の開発による認知症などの多彩な合併症の抑制と健康長寿実現への基盤となる研究を展開する。
(1)糖・脂質代謝改善メカニズムにおけるAdipoRの細胞内シグナル伝達機構の全容解明:in vitroの系において、AdipoR1/AdipoR2活性における基質特異性、さらに代謝産物に関して網羅的に解析した。さらに、CRISPR/Cas9システムを用いたAdipoR変異体マウスを作製した。
(2)各組織特異的欠損・病態モデルマウスを用いた病態生理的意義の解明:免疫細胞特異的AdipoR1欠損マウスおよび血管内皮特異的AdipoR2欠損マウス、さらに、AdipoR活性化低分子化合物、組織特異的ヒトAdipoR過剰発現マウスを用いてを用いて、全身の糖・脂質代謝に依存しない、各臓器におけるAdipoRの直接の抗動脈硬化作用を検討した。また、老化等のモデルマウスを用い、AdおよびAdipoR活性化低分子化合物が抗加齢・認知機能改善改善作用を有するかどうか検討した。
(3)ヒト化マウスを用いた化合物及び抗体の最適化及び安全性試験等による臨床応用への最終確認:新規に取得したAdipoR活性化低分子化合物群及び抗体について共結晶化の検討を行い、ヒト化マウスを用いたin vivoでの効果を検討した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時、予定していた研究項目((1)糖・脂質代謝改善メカニズムにおけるAdipoRの細胞内シグナル伝達機構の全容解明(2)各組織特異的欠損・病態モデルマウスを用いた病態生理的意義の解明(3)ヒト化マウスを用いた化合物及び抗体の最適化及び安全性試験等による臨床応用への最終確認)、全ての研究項目について、それぞれ令和2年度に予定していた計画内容について、当初の計画通り進展している。

今後の研究の推進方策

令和2年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Preparation and culture of bone marrow-derived macrophages from mice for functional analysis2021

    • 著者名/発表者名
      Toda Gotaro、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Ueki Kohjiro
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 2 ページ: 100246~100246

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2020.100246

    • 査読あり
  • [雑誌論文] AdipoR agonist increases insulin sensitivity and exercise endurance in AdipoR-humanized mice2021

    • 著者名/発表者名
      Iwabu Masato、Okada-Iwabu Miki、Tanabe Hiroaki、Ohuchi Nozomi、Miyata Keiko、Kobori Toshiko、Odawara Sara、Kadowaki Yuri、Yokoyama Shigeyuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 ページ: 45

    • DOI

      10.1038/s42003-020-01579-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin- and Lipopolysaccharide-Mediated Signaling in Adipose Tissue Macrophages Regulates Postprandial Glycemia through Akt-mTOR Activation2020

    • 著者名/発表者名
      Toda Gotaro、他17名、Accili Domenico、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Ueki Kohjiro
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 79 ページ: 43~53.e4

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2020.04.033

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Human adiponectin receptor AdipoR1 assumes closed and open structures2020

    • 著者名/発表者名
      Tanabe Hiroaki、Fujii Yoshifumi、Okada-Iwabu Miki、Iwabu Masato、Kano Kuniyuki、Kawana Hiroki、Hato Masakatsu、Nakamura Yoshihiro、Terada Takaho、Kimura-Someya Tomomi、Shirouzu Mikako、Kawano Yoshiaki、Yamamoto Masaki、Aoki Junken、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Yokoyama Shigeyuki
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 3 ページ: 446

    • DOI

      10.1038/s42003-020-01160-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NFIA differentially controls adipogenic and myogenic gene program through distinct pathways to ensure brown and beige adipocyte differentiation2020

    • 著者名/発表者名
      Hiraike Yuta、Waki Hironori、Miyake Kana、Wada Takahito、Oguchi Misato、Saito Kaede、Tsutsumi Shuichi、Aburatani Hiroyuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
    • 雑誌名

      PLOS Genetics

      巻: 16 ページ: e1009044

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1009044

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical usefulness of multigene screening with phenotype-driven bioinformatics analysis for the diagnosis of patients with monogenic diabetes or severe insulin resistance2020

    • 著者名/発表者名
      Hosoe Jun、他25名、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
    • 雑誌名

      Diabetes Research and Clinical Practice

      巻: 169 ページ: 108461~108461

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2020.108461

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blood Glucose Control Strategy for Type 2 Diabetes Patients With COVID-192020

    • 著者名/発表者名
      Futatsugi Hiroyuki、Iwabu Masato、Okada-Iwabu Miki、Okamoto Koh、Amano Yosuke、Morizaki Yutaka、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 7 ページ: 593061

    • DOI

      10.3389/fcvm.2020.593061

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Molecular mechanism of Thyoe 2 Diabetes and Insulin Resistance2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kadowaki
    • 学会等名
      TORONTO VIRTUAL PRESENTATION AT CITY-WIDE ENDOCRINE ROUNDS
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 理事長提言2021

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 学会等名
      第41回 日本肥満学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanism of obesity-linked comorbidities2020

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kadowaki
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] What is type 2 diabetes? A long journey to seek the truth2020

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kadowaki
    • 学会等名
      56th EASD Annual Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病学会への提言2020

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 学会等名
      第63回 日本糖尿病学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病・代謝学の展望2020

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 学会等名
      第30回 臨床内分泌代謝Update
    • 招待講演
  • [図書] 特集 肥満症をめぐる最近の話題 序文 医学と薬学2021

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 総ページ数
      96(3-4)
    • 出版者
      自然科学社
  • [図書] セミナーII 糖尿病の管理・治療のドリーム 糖尿病UP・DATE 賢島セミナー 20192020

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 総ページ数
      247(96-108)
    • 出版者
      メディカル・ジャーナル社
  • [図書] 巻頭言 Obesity stigma BIO Clinica2020

    • 著者名/発表者名
      門脇 孝
    • 総ページ数
      98(1)
    • 出版者
      北隆館

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公開日: 2021-12-27  

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