骨髄不全症候群における胚細胞変異および体細胞変異の解明に基づく新規治療開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01053
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
• 研究分担者: 村松 秀城 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00572570) ; 前田 高宏 九州大学, 大学病院, 准教授 (00791972) ; 宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 骨髄不全症候群 / 骨髄異形成症候群 / 再生不良性貧血 / 胚細胞変異 / 体細胞変異 / 悪性リンパ腫 / HAVCR2 / DDX41

研究実績の概要

本研究は、骨髄不全症をはじめとする血液疾患に関して、ゲノム異常を背景とした多様性をともなう点に注目し、同時に相互に共通した面をもつ疾患群である面も考慮し、臨床の現場に有用な情報を提供することを目的に、病態の背景にあるゲノム異常を解明するために計画された。治療標的となる新規異常を発見するために、本年度において、骨髄不全症を中心に関連する血液疾患あるいはその他の腫瘍性病変がヒトの一生にわたって認められることに注目し、小児例から成人例までを広く研究対象とし、胚細胞変異と体細胞変異を同時に詳細に解析した。これらの疾患群を幅広く検討し、新規胚細胞遺伝子変異および、それを背景にした体細胞変異の獲得パターンの解析を通じて、これまで詳細が不明であった発症リスク上昇のメカニズムを解明し、臨床的に有用なバイオマーカーおよび治療ターゲットを同定した。当初の計画通り、体細胞・胚細胞の由来を問わず、全ての変異について、血液疾患を持たない健常者と比較し、さらには基礎的・臨床的検討を加えることにより、①新規原因遺伝子における胚細胞変異および、それに合併する体細胞変異を発見し、②変異シグニチャーのパターンから変異原性に関わる環境要因・生活習慣を解明すると同時に、③遺伝子変異から疾患リスクを高めるバイオマーカーを抽出し、関連するメカニズムの解明を試みた。その結果、まず、成人発症の骨髄不全症において新規DDX41胚細胞変異を発見し報告した（Polprasertら）。さらには、被爆後の骨髄不全症に関連するATMのゲノム異常について新たな知見を報告した（Taguchiら）。続いて骨髄貪食症候群と関連する血液疾患において世界に先駆けて新規のHAVCR2胚細胞変異を、小児と成人の両者において検出し報告した（Polprasertら）。以上の成果により疾患リスクに関連する因子の同定が可能となった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初、本研究計画時点では、骨髄不全症をはじめとする血液疾患に関して、その発症年齢が一生にわたることに注目し、胚細胞変異と体細胞変異を同時に解析することにより、予後を予測するバイオマーカーを抽出し新たな治療ターゲットを発見することを目的としていたが、骨髄不全症に関連した血液疾患や、他の固形がんなどを共同研究により解析することにより、これまで予測もできなかった、未知のゲノム異常を発見するに至った。
具体的には、これまで欧米や日本において報告されていたDDX41胚細胞変異に関して、国際共同研究により、東南アジアから初めて症例を報告した（Polprasertら）。さらには、被爆後の骨髄不全症に関連する11番染色体上のATM異常についてを報告し（Taguchiら）、続いて骨髄貪食症候群と関連するT細胞リンパ腫において新規のHAVCR2胚細胞変異を、小児と成人の両者において報告した（Polprasertら）。この成果は、すでに多くの研究において引用されており、近く診断基準に取り入れられると評価されている。また、数千例の骨髄不全症の解析から、疾患のフェノタイプに関連したゲノム異常を明らかにして報告し（Nagataら）、そこから発展し治療関連骨髄腫瘍の原因ゲノム異常を、正常骨髄に検出するというこれまで予想もされなかった所見も得られ報告した（Katagiriら）。これらのゲノム解析の手法を固形がんにも応用した結果、全く新しいパスウェイの関与が、生活習慣に関連したがんの進展および正常組織のリモデリングにおいてゲノム異常と関連して認められることが解明され報告した（Kakiuchiら）。以上の成果により、さまざまな疾患において発症リスクに関連する因子の同定が可能となった。

今後の研究の推進方策

これまで明らかとなった、骨髄不全症をはじめとする血液疾患において認められた、胚細胞変異と体細胞変異を踏まえ、本年度も引き続き、疾患発症に関与する新たなゲノム異常の検出、治療効果や予後を予測するバイオマーカーの抽出および新たな治療ターゲットの発見を試みる。骨髄不全症に関連した血液疾患において培った手法を、他の固形がんなどにも応用し、さらに多数の検体を用い、国際共同研究を継続することにより、これまで発見が困難であるために治療法が開発されていない疾患において、予想だにできなかった、未知の病因・病態を明らかにする。
具体的には、これまで欧米や日本において報告されていた胚細胞変異については、より多くの症例の検討、あるいは関連疾患の検討を行う。すでに欧米およびアジア諸国との共同研究が開始されており、さらなる成果が期待される。また、放射線、喫煙、飲酒、自己免疫反応など、疾患リスクを高める背景と関連するゲノム異常の検出が本年までに可能であったことを応用し、診断基準に取り入れられることが期待される因子を、極めて多数の検体を解析することで発見することを試みる。さらには、疾患のフェノタイプに関連した異常についても引き続き検討し、昨年度の成果を踏まえ、さまざまな疾患において胚細胞変異および体細胞変異の解析を行う。
当初の計画以上の成果が得られており、研究を遂行する上での問題点はない。

研究成果

• [国際共同研究] Cleveland Clinic(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cleveland Clinic
• [国際共同研究] King Chulalongkorn Memorial Hospital(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: King Chulalongkorn Memorial Hospital
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: McGill University
• [国際共同研究] Assiut University(エジプト)
  • 国名: エジプト
  • 外国機関名: Assiut University
• [国際共同研究] Munich Leukemia Laboratory(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Munich Leukemia Laboratory
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status (2020)
  • 著者名/発表者名: Shrestha Raksha、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Maie Koichiro、Oshima Motohiko、Ishihara Masatomo、Suehara Yasuhito、Fukumoto Kota、Nakajima-Takagi Yaeko、Matsui Hirotaka、Kato Takayasu、Muto Hideharu、Sakamoto Tatsuhiro、Kusakabe Manabu、Nannya Yasuhito、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 845～854
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel DDX41 variants in Thai patients with myeloid neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Polprasert C, Takeda J, Niparuck P, Rattanathammethee T, Pirunsarn A, Suksusut A, Kobbuaklee S, Wudhikarn K, Lawasut P, Kongkiatkamon S, Chuncharunee S, Songserm K, Phowthongkum P, Bunworasate U, Nannya Y, Yoshida K, Makishima H, Ogawa S, Rojnuckarin P.
  • 雑誌名: International of Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 241～246
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02770-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Nobuyuki、Yoshida Kenichi、Takeuchi Yasuhide、Ochi Yotaro、Shiozawa Yusuke、Kogure Yasunori、Watatani Yosaku、Fujii Yoichi、Kim Soo Ki、Kon Ayana、Kataoka Keisuke、Yoshizato Tetsuichi、Nakagawa Masahiro M.、Yoda Akinori、Nanya Yasuhito、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Nature 巻: 577 ページ: 260～265
  • DOI: doi: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Invariant patterns of clonal succession determine specific clinical features of myelodysplastic syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagata Yasunobu、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5386
  • DOI: doi: 10.1038/s41467-019-13001-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predisposed genomic instability in pre-treatment bone marrow evolves to therapy-related myeloid neoplasms in malignant lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro、Makishima Hideki、Azuma Kenko、Nannya Yasuhito、Saitoh Yuu、Yoshizawa Seiichiro、Akahane Daigo、Fujimoto Hiroaki、Ito Yoshikazu、Velaga Ravi、Umezu Tomohiro、Ohyashiki Junko H.、Ogawa Seishi、Ohyashiki Kazuma
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 未 ページ: Online
  • DOI: doi: 10.3324/haematol.2019.229856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct clinical and biological implications of CUX1 in myeloid neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Aly Mai、Ramdzan Zubaidah M.、Nagata Yasunobu、Balasubramanian Suresh K.、Hosono Naoko、Makishima Hideki、Visconte Valeria、Kuzmanovic Teodora、Adema Vera、Nazha Aziz、Przychodzen Bartlomiej P.、Kerr Cassandra M.、Sekeres Mikkael A.、Abazeed Mohamed E.、Nepveu Alain、Maciejewski Jaroslaw P.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 ページ: 2164～2178
  • DOI: doi: 10.1182/bloodadvances.2018028423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群およびその関連疾患におけるゲノム異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧島 秀樹
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 ページ: 600～609
  • DOI: doi: 10.11406/rinketsu.60.600
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Masataka、Mishima Hiroyuki、Shiozawa Yusuke、Hayashida Chisa、Kinoshita Akira、Nannya Yasuhito、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 ページ: 358～365
  • DOI: doi: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular heterogeneity in peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified revealed by comprehensive genetic profiling (2019)
  • 著者名/発表者名: Watatani Yosaku、Sato Yasuharu、Miyoshi Hiroaki、Kogure Yasunori、Shiozawa Yusuke、Kakiuchi Nobuyuki、Yoshizato Tetsuichi、Nakagawa Masahiro M.、Nanya Yasuhito、Yoshida Kenichi、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 2867～2883
  • DOI: doi: 10.1038/s41375-019-0473-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent germline mutations of HAVCR2 in sporadic subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Polprasert Chantana、Takeuchi Yasuhide、Uaprasert Noppacharn、Kongkiatkamon Sunisa、Moonla Chatphatai、Sanada Masashi、Akita Nobuhiro、Takeda June、Fujii Yoichi、Suzuki Hiromichi、Nannya Yasuhito、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Tanaka Hiroko、Miyano Satoru、Rojnuckarin Ponlapat、Ogawa Seishi、Makishima Hideki
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 ページ: 588～595
  • DOI: doi: 10.1182/bloodadvances.2018028340
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Keisuke、Miyoshi Hiroaki、Sakata Seiji、Dobashi Akito、Couronn? Lucile、Kogure Yasunori、Sato Yasuharu、Nishida Kenji、Gion Yuka、Shiraishi Yuichi、Tanaka Hiroko、Chiba Kenichi、Watatani Yosaku、Kakiuchi Nobuyuki、Shiozawa Yusuke、Yoshizato Tetsuichi、Yoshida Kenichi、Makishima Hidekiら。
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 1687～1699
  • DOI: doi: 10.1038/s41375-019-0380-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotani Shinichi、Yoda Akinori、Kon Ayana、Kataoka Keisuke、Yamauchi Takuji、Aoki Kosuke、Shiraishi Yuichi、Miyano Satoru、Maeda Takahiro、Maciejewski Jaroslaw P.、Takaori-Kondo Akifumi、Ogawa Seishi、Makishima Hideki
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 612～624
  • DOI: doi: 10.1038/s41375-018-0253-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著