難治性がん多様性メカニズムの解明に基づく先端的治療開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01055
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705) ; 森 正樹 九州大学, 医学研究院, 教授 (70190999) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 多様性 / サブタイプ / がん幹細胞 / ゲノム医療 / 免疫治療 / ゲノム編集 / RNA編集 / ヒストン修飾

研究実績の概要

難治性消化器癌のサブタイプ多様性とがん幹細胞多様性の解明に基づく先端的治療開発を目的として、(１)難治性がんサブタイプの多重ゲノム編集解析と治療開発、(２)がん幹細胞の生体内治療抵抗性因子を標的とした治療開発の二課題で構成する。先端的治療開発に加え、多施設臨床検体データを用いて前向き検証するシステムを備えている。がん多様性解明と臨床検体検証を基盤として、難治性消化器癌治療へ展開する実践的課題である。
予後不良な変異サブタイプであるARID1A変異胆管癌をゲノム編集によって解析した。ヒト胆管癌細胞のARID1Aを欠失させた結果、遊走能、浸潤能、スフェア形成能、幹細胞性遺伝子シグネチャーが有意に亢進し、特にALDH1A1発現とALDH活性(Aldefluor)の上昇を認めた。クロマチン免疫沈降法(ChIP)解析により、ARID1Aがヒストン脱アセチル化酵素HDAC1と共にALDH1A1遺伝子のプロモーター領域にリクルートされ、ヒストンH3の27番目リジン(H3K27)アセチル化を抑制しALDH1A1発現を負に制御することを見出した。臨床検体解析の結果、胆管癌のARID1AとALDH1A1の発現は逆相関し(P=0.018)、ARID1A陰性/ALDH1A1陽性症例の予後は有意に不良であった(P=0.002)。本研究により、ARID1A変異胆管癌はヒストンH3K27アセチル化によりALDH1A1発現が活性化し、がん幹細胞性を獲得することが明らかとなった(Yoshino, Tanaka, et al. Carcinogenesis, in press)。さらに、予後不良な免疫抵抗性肝癌、代謝異常肝癌、転移性膵癌、スキルス胃癌、マイクロサテライト不安定性胃癌などを多重ゲノム編集およびRNA編集によって作成し、がん幹細胞性を制御する新規治療開発を進めている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

各癌腫の予後不良サブタイプを多重ゲノム編集およびRNA編集によってヒトおよびマウスで作成しており、正常免疫下における腫瘍免疫状態と分子相互作用を詳細に解析することが可能となった。その結果、癌幹細胞性を制御する遺伝子変異群には、造腫瘍性獲得に必要な変異だけでなく、免疫抵抗性獲得に必要な特異的変異が存在する可能性を見出し、免疫不全マウスを用いたPDX(patient-derived xenograft)モデルの弱点が示唆される成果を得ている。
さらに、本研究によって新たに癌特異的抗原を見出し、新規キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor T細胞(CAR-T)療法の作成も進めており、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

多重ゲノム編集(CRISPR/Cas9)およびRNA編集(CRISPR/Cas13)により各種がんパネルを正常免疫モデルで構築して、免疫抵抗性肝癌、代謝異常肝癌、転移性膵癌、スキルス胃癌、マイクロサテライト不安定性胃癌などのオルガノイドと同系統免疫細胞(CD8+ T細胞, Treg細胞など)の相互作用をin vitro解析し、免疫抵抗性獲得メカニズム解明に基いて新規治療標的の同定を進める。
既に、癌細胞性維持に必要な免疫ニッチ複合体を形成する分子機序や、腫瘍免疫を回避する複数の分子メカニズム、ヒストン修飾制御に伴う抗腫瘍免疫作用などを見出しており、難治性がん特異的CAR-T療法を加えた新たな複合免疫療法の開発を推進する。

備考

分子腫瘍医学研究室ホームページ
http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/

研究成果

• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Brown University/MD Anderson Cancer Center
• [国際共同研究] Institut Cochin INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut Cochin INSERM
• [国際共同研究] Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University
• [国際共同研究] Peking University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking University
• [雑誌論文] Reticular pattern around SMA in CT imaging predicting poor prognosis of pancreatic head cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ban D, Tateishi U, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1002/jhbp.700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position of the pancreas division line and postoperative outcomes after distal pancreatectomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Ogura T, Ban D, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 44 ページ: 1244-1251
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05305-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of weekly streptozocin and oral S-1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kudo A, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 146 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1007/s00432-019-03109-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulated pancreas beta cells genes decide poor prognosis in patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Akahoshi K, Ito S, Akashi T, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tateishi U, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 271 ページ: 732-739
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 53 ページ: 102659
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of ARID1A induces a stemness gene ALDH1A1 expression with histone acetylation in the malignant subtype of cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new era for understanding genetic evolution of multistep carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01576-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of KDM6A characterizes a poor prognostic subtype of human pancreatic cancer and potentiates HDAC inhibitor lethality. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Shimada S, Akiyama Y, Ishikawa Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 145 ページ: 192-205
  • DOI: 10.1002/ijc.32072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orotate phosphoribosyltransferase as a predictor of benefit from S-1 adjuvant chemotherapy for cholangiocarcinoma patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Ban D, Kuboki R, Oba A, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 34 ページ: 1108-1115
  • DOI: 10.1111/jgh.14477
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical implications of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Ban D, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 43 ページ: 2069-2076
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05009-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does sunitinib have a patient-specific dose without diminishing its antitumor effect on advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms? (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Kudo A, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 145 ページ: 2097-2104
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02947-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and practical index predicting the prognoses of the patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Kudo A, Kinowaki Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Akashi T, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 819-828
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01570-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] E-cad-Fc-matrix enhances cancer stem-like properties and induces mesenchymal features in colon cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qian Y, Wu X, Yokoyama Y, Okuzaki D, Taguchi M, Hirose H, Wang J, Hata T, Inoue A, Hiraki M, Ohtsuka M, Takahashi H, Haraguchi N, Mizushima T, Tanaka S, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3520-3532
  • DOI: 10.1111/cas.14193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakwawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 外科臨床に基づいた癌多様性の解明と治療開発（特別企画：指定講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代におけるプレシジョン免疫複合療法WS-25-6（ワークショップ：基調講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光、大庭篤志、渡辺秀一、奥野圭祐、水野裕貴、上田浩樹、吉野潤、菅原了子、小倉俊郎、小川康介、光法雄介、小野宏晃、伴大輔、工藤篤、大久保憲一、小嶋一幸、絹笠祐介、田邉稔
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel genetic and immunological classification of hepatocellular carcinoma for the subtype-specific precision immunotherapy (International Symposium) (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka, Shuichi Watanabe, Minoru Tanabe
  • 学会等名: 17th Annual Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery
  • 国際学会
• [図書] 免疫療法のリバーストランスレーショナル研究－消化器がん（肝・胆・膵がん）, 実験医学増刊「新・腫瘍免疫学」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田周、田中真二
  • 総ページ数: 8/270
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0381-7
• [備考] ARID1A欠失は胆管癌の悪性化を促し、ヒストン修飾を介して幹細胞遺伝子の発現亢進に働く
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20191106_1.pdf
• [備考] Bile duct biomarker? Protein found to pinpoint
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/tmad-bdb120519.php