難治性がん多様性メカニズムの解明に基づく先端的治療開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01055
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187) ; 新部 彩乃 (樺嶋) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448) ; 森 正樹 東海大学, 医学部, 教授 (70190999)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 多様性 / サブタイプ / がん幹細胞 / ゲノム医療 / 免疫治療 / ゲノム編集 / オルガノイド / 樹状細胞活性化

研究実績の概要

難治性消化器癌のサブタイプ多様性とがん幹細胞多様性の解明に基づく先端的治療開発を目的として、(１)難治性がんサブタイプの多重ゲノム編集解析と治療開発、(２)がん幹細胞の生体内治療抵抗性因子を標的とした治療開発の二課題で構成する。先端的治療開発に加え、多施設臨床検体データを用いて前向き検証するシステムを備えている。がん多様性解明と臨床検体検証を基盤として、難治性消化器癌治療へ展開する実践的課題である。
我々は臨床検体解析にてCTNNB1変異サブタイプが著しい免疫排除を呈することを報告しており(Shimada, Tanaka et al. EBioMedicine 2019)、本研究では多重ゲノム編集を応用してexon skippingによるin-frame変異を導入し、ヒト・マウスCTNNB1内因性変異肝癌細胞を構築した。オルガノイド免疫相互作用および同系統マウスモデル解析の結果、樹状細胞活性化ケモカインの発現阻害により腫瘍免疫反応が抑制されることを見出した。ヒト臨床検体にてCTNNB1変異サブタイプ特異的な樹状細胞活性化ケモカイン発現低下を検出し、ケモカイン遺伝子導入によりCTNNB1変異肝癌の免疫賦活化が誘導されることを明らかにした(Akasu, Tanaka et al. Sci Rep 2021)。CTNNB1変異肝癌では免疫チェックポイント阻害剤が無効であるという臨床結果や(Clin Cancer Res 2019)、樹状細胞活性化ケモカインによる抗腫瘍効果が報告されており(Cancer Discov 2019)、サブタイプ特異的複合免疫治療開発の可能性が示唆された(Shimada, Tanaka. IJCO, in press）。現在、転移性肝癌、転移性膵癌、スキルス胃癌などを多重ゲノム編集およびRNA編集にて作成し、がん幹細胞性を制御する新規治療開発を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

分子腫瘍医学研究室ホームページ
http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/

研究成果

• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Brown University/MD Anderson Cancer Center
• [国際共同研究] Institut Cochin INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut Cochin INSERM
• [国際共同研究] Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Seoul ASAN Medical Center/Seoul National University
• [国際共同研究] Peking University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking University
• [雑誌論文] Genomic landscape of a mouse model of diffuse-type gastric adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang M, Sugita I, Komura D, Katoh H, Shimada S, Inazawa J, Tanaka S, Ishikawa S.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 ページ: 83-95
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01226-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional assessment of miR?1291 in colon cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Hirose H, Yokoyama Y, Ikeshima R, Tsujimura N, Bonkobara S, Takeda K, Hata T, Inoue A, Hiraki M, Ohtsuka M, Nishida N, Takahashi H, Haraguchi N, Tanaka S, Wu X, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 ページ: 13
  • DOI: 10.3892/ijo.2022.5303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormonal tumor mapping for liver metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a novel therapeutic strategy (2022)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Kudo A, Kishino Mitsuhiro, Murase Y, Watanabe S, Ishikawa Y, Ueda Hiroki, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Tanaka S, Kinowaki Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 148 ページ: 697-706
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03650-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel classification of portal venous tumor invasion to predict residual tumor status after surgery in patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kudo A, Ishikawa Y, Watanabe S, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 148 ページ: 931-941
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03660-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curative Surgery and Ki-67 Value Rather than Tumor Differentiation Predict the Survival of Patients with High-grade Neuroendocrine Neoplasms (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano D, Kudo A, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000004495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular targeted drugs, comprehensive classification and preclinical models for the implementation of precision immune oncology in hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Tanaka S.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02174-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic activation of β-catenin signaling by CRISPR/Cas9-mediated exon skipping contributes to immune evasion in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Akasu M, Shimada S, Kabashima A, Akiyama Y, Shimokawa M, Akahoshi K, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 16732
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96167-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial chemoembolisation with cisplatin versus epirubicin for hepatocellular carcinoma (ACE 500 study): A multicentre, randomised controlled phase 2/3 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Takayama T, Moriguchi M, Sakamoto H, Yodono H, Kokudo N, Yamanaka N, Kawasaki S, Sasaki Y, Kubota K, Otsuji E, Tanaka S, Matsuyama Y, Fujii M, for the ACE500 study group.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 157 ページ: 373-382
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgery after sunitinib administration to improve survival of patients with advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Kudo A, Akahoshi K, Maekawa A, Ishikawa Y, Ueda H, Ogawa K, Ono H, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 ページ: 692-700
  • DOI: 10.1002/ags3.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic distal pancreatectomy in a patient with aberrant splenic artery originating from the superior mesenteric artery (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Ishikawa Y, Akahoshi K, Ueda H, Morimoto K, Yamashita H, Ogawa K, Ono H, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e25704
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000025704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of early recurrence of pancreatic ductal adenocarcinoma after resection (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Ban D, Nishino J, Watanabe S, Ishikawa Y, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0249885
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic RRM1 activation as an acute response to gemcitabine treatment is involved in drug resistance of pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ono H, Fujii M, Y, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0252917
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C646 inhibits G2/M cell cycle-related proteins and potentiates anti-tumor effects in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kato T, Murase Y, Nakamura Y, Ishikawa Y, Watanabe S, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Kudo A, Akiyama Y, Tanaka S, Ito H, Tanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 10078
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89530-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniai T, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Yanagaki M, Takada N, Horiuchi T, Haruki K, Furukawa K, Tsuboi K, Okamoto Y, Shimada S, Tanaka S, Ohashi T, Ikegami T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4570-4579
  • DOI: 10.1111/cas.15123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitor library screening identifies ispinesib as a new potential chemotherapeutic agent for pancreatic cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Ono H, Ogawa K, Yoshioka R, Ishikawa Y, Ueda H, Akahoshi K, Ban D, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4641-4654
  • DOI: 10.1111/cas.15134
  • 査読あり
• [学会発表] Surgical oncology to develop novel targeted and immunotherapies for hepato-biliary-pancreatic cancer (Award Session) (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stemness and heterogeneity of liver cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多様性と科学の発展 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第25回日本心療内科学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓外科からみた代謝関連肝癌の分子機序と治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光、新部彩乃、波多野恵、下川雅弘、田邉稔、小川佳宏
  • 学会等名: 第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [備考] β-catenin活性化型肝がんの免疫回避機構を解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20210824-1/