| 研究課題/領域番号 |
19H01067
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター |
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研究代表者 |
宮戸 健二 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 室長 (60324844)
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| 研究分担者 |
河野 菜摘子 明治大学, 農学部, 専任准教授 (00451691)
山田 満稔 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383864)
浜谷 敏生 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60265882)
中村 浩幸 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 室長 (70256866)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | マイクロエクソソーム / エクソソーム / CD9 / テトラスパニン / ウイルス感染制御 / 生殖・泌尿器官 / 神経細胞 / 共生細菌叢 |
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| 研究実績の概要 |
我々の身体の内側は、粘膜上皮とよばれる湿潤な上皮におおわれ、新型コロナウイルスを含めた様々なウイルス、細菌、花粉、微小粒子状物質の体内への侵入から守られている。受精の研究から我々が発見したマイクロエクソソーム（microexosome）は、卵、生殖器、泌尿器を含む様々な管腔構造の粘膜上皮、グリア細胞やニューロン、視細胞から分泌される。マイクロエクソソームは、エクソソームと共通のテトラスパニンと呼ばれる膜タンパク質ファミリー（CD9やCD81）を含むものの、構造が全く異なる逆ミセル状の構造体である。我々の研究から、マイクロエクソソームは、2つの役割（細胞膜の修復とウイルスの感染抑制）を担っていることが推測される。本研究ではマイクロエクソソームを手がかりに、一見、別々に見え、我々にとって身近な『子供の産まれやすさ』と『感染症への罹りにくさ』の2つの現象をつなぐ分子メカニズムの解明をめざす。本年度は、加齢にともなう男性機能の消失について、男性生殖器官内での炎症とマイクロエクソソームによる抑制について明らかにした（投稿準備中）。さらに、マイクロエクソソームの構成成分である主要組織適合性遺伝子複合体（MHC）クラスI抗原を欠損させたマウスの異常（多精子受精、脱腸、性比の偏り、胚盤胞の脆弱性）の原因を究明した（一部を論文発表）。さらに昨年度から引き続いて、分担研究者の中村と連携して、感染症の防御におけるCD9およびマイクロエクソソームの役割を、サイトメガロウイルスの感染制御の観点から解析した。また、分担研究者の山田と浜谷と連携して、健全な子宮内環境の維持（子宮内膜再生、共生細菌叢の維持）におけるマイクロエクソソームの臨床的な有用性について検討した（投稿準備中）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
分担研究者の河野と連携して、マイクロエクソソームの再構築系に改良を加えることで、より生体内で作られる近い構造体の作製を進めており、さらにCD9の構造解析と組み合わせることで、成果として発表する準備を進めている。さらに、マイクロエクソソームの主要な構成タンパク質の候補として補体関連因子C3が上がってきた。これまで報告してきたように、子宮内での細菌の増殖抑制には子宮内免疫、特にC3を中心にした補体系が機能する。マイクロエクソソームの子宮内での分泌量の変化はC3の存在量の変化と相関しており、C3がマイクロエクソソームの主要な構成タンパク質の一つである可能性が大いにある。また、MHCクラスI抗原を欠損させたマウスの異常（多精子受精、脱腸、性比の偏り、胚盤胞の脆弱性）の原因として雄側欠損について論文を発表した。さらに、分担研究者の中村とともにウイルス感染の抑制におけるマイクロエクソソームおよびCD9の役割について解析を行なっており、こちらも論文の投稿準備中である。また、分担研究者の浜谷とは、産婦人科領域におけるマイクロエクソソームの役割を子宮内膜の周期的な再生を中心に解明するため、子宮内腔の洗浄液中に含まれるエクソソーム（不妊病態の進行）およびマイクロエクソソーム（正常状態の維持）の網羅的なタンパク質成分分析の準備として、検体の収集を行なった。また、分担研究者の山田とは、子宮内腔に共生する細菌叢が、子宮内環境の整備（子宮内膜上皮の周期的な修復、有害な細菌の子宮内腔での増殖抑制）に不可欠であるとの作業仮説から、細菌の同定、生理活性物質の同定（D-アミノ酸を中心に）、マイクロエクソソームの子宮内における分泌量の増減との関連を、共生細菌叢の周期的なスクラップ＆ビルドが重要であるとの観点から研究を進めている。この研究はMHCクラスI抗原の雌側欠損との関連から面白い展開なっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究から、生殖器および泌尿器のそれぞれの器官において研究を進展させることができた。今後は、赤血球を中心に循環器系にも研究対象を広げる。また、マイクロエクソソームのウイルス感染抑制における役割について、サイトメガロウイルスをモデルとして独自の研究を進めることができた。一方、現在、コロナウイルスの感染拡大が世界で緊急に解決しないといけない問題である。そのため、神奈川県衛生研究所の部長である櫻木とともに、コロナウイルスの感染抑制におけるCD9およびマイクロエクソソームの役割についても研究を計画し、推進したいと考えている。従来から、抗CD9抗体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）やネコ免疫不全ウイルス（FIV）の細胞への感染抑制、シンシチウムの形成を抑制する作用があることが知られている。加えて、CD9結合ペプチドのウイルス感染抑制、癌転移の抑制への有用性の検討を共同研究によって進めている（一部を論文発表）。また、CD9およびマイクロエクソソームの加齢にともなう発現量、分泌量の低下が推測されることから、加齢にともなう男性機能の消失（andropause）の観点から研究を進める。さらに、我々が通常摂取する食材の成分として、CD9の発現増進、マイクロエクソソームの分泌促進に効果がある物質の探索を進めることで、生殖機能を維持しつつ、ウイルスの感染を抑制する、感染症分野と生殖領域にまたがるメカニズムの存在を分子レベルで明らかにしていきたい。
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