| 研究課題/領域番号 |
19H01070
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (60314879)
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| 研究分担者 |
新垣 理恵子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00193061)
齋藤 雅子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (00723892)
牛尾 綾 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 特別研究員(PD) (40823836)
工藤 保誠 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (50314753)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 自己免疫疾患 / 標的臓器 / 臓器間コミュニケーション / シェーグレン症候群 |
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| 研究実績の概要 |
我々の身体は、全身の臓器同士がコミュニケーションをとることで恒常性が保たれていることが近年に明らかにされ、臓器間ネットワークを介在する物質は、各臓器細胞が産生するサイトカイン、ケモカイン、ホルモン、分泌タンパク、マイクロRNAなどが報告されている。自己免疫疾患の病態において、標的臓器と他の全身臓器との間でどのようなコミュニケーションが取られているのかは不明な点が多い。本研究の目的は、シェーグレン症候群をはじめとした疾患モデルあるいは患者サンプルを用いて、病態の過程で標的臓器と他臓器とのやりとりの実態を最新のプロテオミクス解析、網羅的遺伝子解析、分子生物学的・病理学的・免疫学的研究手法により解明することにより、新たな恒常性維持機構あるいは自己免疫疾患の新たな発症機序を明らかにするとともに、臓器間コミュニケーションを応用した自己免疫疾患をはじめする免疫難病への新たな臨床応用研究を目指している。
本年度は、シェーグレン症候群のモデルマウスを用いて、標的臓器とのコミュニケーションシグナルを探索するために、肝臓あるいは肺組織の網羅的遺伝子解析を実施したところ、肝臓ではフィブリノーゲン合成関連遺伝子あるいは糖質代謝関連遺伝子が変化していたことから、その発現、機能について検討を進めている。また、シェーグレン症候群モデルの肺組織においてB細胞の活性化関連遺伝子の発現が上昇していることを明らかにしたことから、その機能と病態発症との関連性を探索している。一方で、濾胞ヘルパーT細胞の分化制御遺伝子を同定し、病態発症機序への関与に関する業績をあげている。加えて、自己免疫疾患の標的臓器と腸管における細菌叢との関係性を疾患モデルへの抗生剤投与モデルを用いて検証を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和1年度には、5本の欧文原著（査読あり）とともに、和文総説を2本公表している。さらに、日本病理学会、日本免疫学会、日本シェーグレン症候群学会などで発表している。ほとんどの業績が、本研究と関連する内容である。加えて、日本シェーグレン症候群学会、分子病理研究会の主催した。当初、臓器間でやり取りをしている因子を抽出するのに、時間を要したが、網羅的遺伝子解析に加えバイオインフォマチィクス解析を取り入れ、研究の効率化を測った。その結果、肺、肝臓、腸管と標的臓器が何らかのやり取りをしている可能性を見出した。多角的なアプローチによりさらに詳細なデータ解析が今後期待できる。また、重要な因子に関して、遺伝子改変モデルの作成にも着手しており、当初の計画よりもスピードアップしている。
以上のことから、当初の計画していた内容に加えて本研究をさらに発展できるような研究業績をあげており、おおむね順調に進展しており、次年度以降に重要な報告ができるものと期待されている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の最終的な目標として、自己免疫疾患モデルあるいは患者サンプルを用いて、病態発症、進展、慢性化に至る過程で標的臓器と他臓器とのやりとりの実態を明らかにすることにより、新たな恒常性維持機構を解明するとともに、個体レベルでの自己免疫疾患発症機序を明らかにすることが挙げられる。さらに、臓器間コミュニケーションを用いた免疫制御機構を応用することにより、自己免疫疾患をはじめとした免疫難病の新たな診断法あるいは治療法の開発を目指している。
初年度において、唾液腺・涙腺などの外分泌腺を標的とするシェーグレン症候群をモデルとして取り上げ、自己免疫疾患の標的臓器から発せられるSOS信号の実態を明らかにし、他の臓器においてSOS信号に呼応する臓器間のやりとりを明らかにすることを目指した。当初は標的臓器からのSOSシグナルとともに他臓器での因子を見出す予定であったが、他臓器での遺伝子の網羅的解析、バイオインフォマチィクス解析によりいくつかの候補分子が絞り込まれたことから、次年度以降はさらに効率的にSOSシグナルを明らかにできるものと考えられる。
今後、臓器間コミュニケーション関連因子の発現細胞とその機能解析、分子機序に加え臨床応用に向けた展開を目指している。また、シェーグレン症候群に加え、関節リウマチ、I型糖尿病、間質性肺炎など他の自己免疫疾患との関連性に関しても、疾患モデルあるいは臨床サンプルを用いて検討を加える予定である。
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