| 研究課題/領域番号 |
19H01070
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (60314879)
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| 研究分担者 |
新垣 理恵子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00193061)
工藤 保誠 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (50314753)
常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (70726752)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 自己免疫 / 臓器間コミュニケーション / 標的臓器 / シェーグレン症候群 / 1型糖尿病 |
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| 研究実績の概要 |
我々の身体は、全身の臓器同士がコミュニケーションをとることで恒常性が保たれていることが近年に明らかにされ、臓器間ネットワークを介在する物質は、各臓器細胞が産生するサイトカイン、ケモカイン、ホルモン、分泌タンパク、マイクロRNAなどが報告されている。自己免疫疾患の病態において、標的臓器と他の全身臓器との間でどのようなコミュニケーションが取られているのかは不明な点が多い。本研究の目的は、シェーグレン症候群をはじめとした疾患モデルあるいは患者サンプルを用いて、病態の過程で標的臓器と他臓器とのやりとりの実態を最新のプロテオミクス解析、網羅的遺伝子解析、分子生物学的・病理学的・免疫学的研究手法により解明することで、新たな恒常性維持機構あるいは自己免疫疾患の新たな発症機序を明らかにするとともに、臓器間コミュニケーションを応用した自己免疫疾患をはじめする免疫難病への新たな臨床応用研究を目指している。
本年度は、前年度までに進めてきたシェーグレン症候群モデルマウスにおける肝臓でのSOSシグナル候補の中で、Fibrinogen-like protein-1 (FGL-1)に着目して、肝臓での発現、血液中での発現に関して探索を進めた。また、シェーグレン症候群のモデルマウスの肺病変と唾液腺病変を詳細に比較することによって、臓器間コミュニケーションに関連する因子の探索を実施した。さらに、腸内細菌を関した臓器間コミュニケーションによる自己免疫疾患発症の関連性を探究するために、シェーグレン症候群ならびに1型糖尿病の疾患モデルであるNODマウスをと用いて、抗生物質の投与による病態変化を検討した。加えて、細菌由来の短鎖脂肪酸の唾液中での検出をプロテオミクス解析にて検討した。以上のように、多角的なアプローチで臓器間コミュニケーションの実態解明を目指している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
前年度までに進めてきたシェーグレン症候群モデルマウスにおける肝臓でのSOSシグナル候補の中で、Fibrinogen-like protein-1 (FGL-1)に着目した。FGL-1は制御性T細胞の活性化に関与していることが知られており、疾患モデルの制御性T細胞を介した免疫制御機構の破綻につながるメカニズムの解明につながる可能性を有している。また、シェーグレン症候群のモデルマウスの肺病変と唾液腺病変を詳細に比較することによって、肺組織におけるマクロファージ由来のTNF-α関連因子がB細胞の活性制御に関与していることが判明し、その病態発症への関係性の解明を目指した研究が進展している。さらに、腸内細菌を関した臓器間コミュニケーションによる自己免疫疾患発症の関連性を探究するたために、シェーグレン症候群ならびに1型糖尿病の疾患モデルであるNODマウスをと用いて、抗生物質の投与による病態変化を検討し、腸内細菌の制御と非依存的に自己免疫疾患が発症することを明らかにした（IJMS 2021）。加えて、細菌由来の短鎖脂肪酸の唾液中での検出をプロテオミクス解析にて検討し、シェーグレン症候群疾患モデルの唾液中に短鎖脂肪酸の一部が過剰に含まれていることが判明し、短鎖脂肪酸を関した臓器間コミュニケーションの実態が明らかにされようとしている。一方で、胸腺におけるT細胞の分化に重要なプロテオソームと自己免疫疾患の関係性を明らかにした（JEM 2021）。シェーグレン症候群のモデルマウスを用いて、標的臓器のケモカインによる自己免疫疾患病変の制御機構に関しても新知見を報告した（IJMS 2021）。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度までにシェーグレン症候群あるいは1型糖尿病の疾患モデルの肝臓、肺、唾液腺、血液、唾液、腸管細菌など網羅的に解析することによって、自己免疫疾患の発症における標的臓器と全身の多臓器とのコミュニケーションの実態を探る取り組みを進めてきた。肝臓におけるSOS分子として制御性T細胞の活性化に関与する分子、肺ではB細胞を活性化する分子、さらに唾液中には制御性B細胞の活性化分子などを同定してきた。さらに、腸内細菌と自己免疫病変の発症との関連性を探索してきた。
今後はこれまでに同定された分子群の各臓器での発現制御機構の解明、自己免疫疾患発症との詳細な関連性の解明を目指し、疾患モデルを中心に多角的な研究を進める予定である。さらに、シェーグレン患者の組織サンプルなどを用いて、マウスモデルで見出された現象および機序を比較することによって、臨床応用の可能性に関して検討を進める予定である。
今後、臓器間コミュニケーション関連因子の発現細胞とその機能解析、分子機序に加え臨床応用に向けた展開を目指している。また、シェーグレン症候群に加え、関節リウマチ、I型糖尿病、間質性肺炎など他の自己免疫疾患との関連性に関しても、疾患モデルあるいは臨床サンプルを用いて検討を加える予定である。
臓器間コミュニケーションによって免疫システムの恒常性が維持されている分子機序の解明によって、自己免疫疾患だけでなく感染症、アレルギー疾患、癌免疫など様々な疾患の理解につながるものと想定される。
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