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2022 年度 実績報告書

高機能ゲルによるがん幹細胞リプログラミングと治療薬開発基盤の創出

研究課題

研究課題/領域番号 19H01171
研究機関北海道大学

研究代表者

田中 伸哉  北海道大学, 医学研究院, 教授 (70261287)

研究分担者 津田 真寿美  北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431307)
高阪 真路  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119)
黒川 孝幸  北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (40451439)
前仲 勝実  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (10322752)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2024-03-31
キーワードがん幹細胞 / バイオマテリアル / ハイドロゲル / リプログラミング
研究実績の概要

(研究の骨格)本研究は、研究代表者が高機能ポリマーハイドロゲルを用いることで、極めて短時間にがん細胞のリプログラミングを誘導して、がん幹細胞を創出する方法を見出したことにはじまる (Nat. Biomed. Eng, 5, 914-925, 2021)。これは従来のがん幹細胞分離同定法とは異なり、がんの種類を問わず24時間以内にがん幹細胞を創出することができる画期的な方法である。本研究では、高機能ゲルのどのような物理的因子ががん細胞の遺伝子発現変化を短時間で誘導するのかを検討し、高機能ゲルを基盤としたがん幹細胞診断法を開発し、さらにがん幹細胞標的治療薬を大規模スクリーニングにより創出するものである。
(今年度の実績)「ゲル開発」プロジェクトでは、ハイドロゲルの硬さとチャージ(荷電状態)を計画的に変化させることにより、様々な癌種において効率的にがん幹細胞を創出できるハイスペックゲルの条件を見出した。また、昨年度にDNゲルを凌駕するがん幹細胞誘導能力を証明したPNaSSゲルにおいて、創出したがん幹細胞を用いてシングルセルRNAシーケンスを実施し、がん幹細胞の性状と多様性を明らかにした。一方、「臨床応用」のプロジェクトでは、昨年度のヒト肝臓がん(肝細胞がん)に加えて、ヒト膵臓がん、中皮腫、脳腫瘍(髄膜腫)、骨肉腫においてハイドロゲルを用いてがん幹細胞を創出し、各々新規のがん幹細胞マーカーを同定した。さらに膵癌においては、特定のチャージゲルを用いることで、治療後に極少数のがん細胞が残存する腫瘍組織から、治療耐性の膵癌細胞を樹立することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、これまで当該基盤研究(A)で見出した成果を発展させ、がん幹細胞を創出する能力が格段に高いハイスペックゲルを開発し、臨床検体を用いて医療応用への基盤を構築し、がん細胞治療薬のシーズを得ることを目的とする。具体的には以下の3項目を研究開発の目標としている。(1)「ゲル開発」がん幹細胞誘導ハイスペックゲルの開発、(2)「Biology」ハイドロゲルによるがん幹細胞誘導メカニズムの解明、(3)「臨床」ハイドロゲルによる患者手術検体由来がん幹細胞の診断法の開発、およびがん幹細胞治療薬シーズの創出。
当該年度の進捗の理由として、(1)「ゲル開発」プロジェクトでは、ゲルの物理的特性(硬さとチャージ(荷電状態))を変化させることにより、がん幹細胞を効率的に創出する条件を見出した。これは、生体内癌微小環境においてがん幹細胞が生成する条件を理解し、がん幹細胞を標的とした新規治療法を確立するための重要な情報となる。(2)「Biology」の解析では、昨年度にDNゲルを超えるがん幹細胞誘導能力を見出したPNaSSゲルに着目し、創出されたがん幹細胞のシングルセルRNAseqを実施し、PNaSSゲル誘導癌幹細胞において特異的に発現する遺伝子を明らかにした。この情報は、癌の浸潤・転移再発の原因となるinvasive front nicheに存在するがん幹細胞の性状を理解し、治療候補分子を提案するのに有用である。(3)「臨床」プロジェクトにおいては、ヒト膵臓がん、中皮腫、髄膜腫、骨肉腫などの希少がん、難治性のがんにおいてハイドロゲルを用いて癌幹細胞を創出し、それぞれ新規の癌幹細胞マーカーを同定した。これは、最終的にがんゲノムパネル検査と組み合わせて体外診断薬を同定するプロジェクトに向けて重要な技術である。

今後の研究の推進方策

次年度は5年計画の最終年に該当するため、令和4年度までに得た新知見、新素材を活用して、臨床的な成果を得ることを目指す。高機能を有する新素材としてPNaSSハイドロゲル、さらにはがん幹細胞を生成するために硬さとチャージ(荷電状態)を最適化したハイドロゲルを用いてがん幹細胞の性質を解析する。具体的には希少がん、難治性のがんに焦点を当て、これまでの研究から明らかとなった新規がん幹細胞マーカーの多様性をシングルセルレベルで解析する。さらには、臨床検体(外科手術摘出検体)を用いて、がん幹細胞の遺伝子発現情報を空間情報と共にシングルセルレベルで取得する。以上より、ハイドロゲルを用いて同定したがん幹細胞マーカーおよび特性の信憑性を検証し、最も有効ながん幹細胞治療薬のシーズ探索を行う。現在、この前向き検討を北大病院の臨床各科と共同研究として進める準備を整えている。最終的には、HARP現象により患者のがん再発を予測するモデルの確立を目指す。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (18件) (うち国際共著 5件、 査読あり 18件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 7件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Atelocollagen-associated autologous chondrocyte implantation for the repair of large cartilage defects of the knee: Results at three to seven years2024

    • 著者名/発表者名
      Kaibara Takuma、Kondo Eiji、Matsuoka Masatake、Iwasaki Koji、Onodera Tomohiro、Sakamoto Keita、Oda Yoshitaka、Tanei Zen-ichi、Momma Daisuke、Tanaka Shinya、Iwasaki Norimasa
    • 雑誌名

      Journal of Orthopaedic Science

      巻: 29 ページ: 207~216

    • DOI

      10.1016/j.jos.2022.12.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Engineering of an electrically charged hydrogel implanted into a traumatic brain injury model for stepwise neuronal tissue reconstruction2023

    • 著者名/発表者名
      Tanikawa Satoshi、Ebisu Yuki、Tomas Sedlacik、Semba Shingo、Nonoyama Takayuki、Kurokawa Takayuki、Hirota Akira、Takahashi Taiga、Yamaguchi Kazushi、Imajo Masamichi、Kato Hinako、Nishimura Takuya、Tanei Zen-ichi、Tsuda Masumi、Nemoto Tomomi、Gong Jian Ping、Tanaka Shinya
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 2233

    • DOI

      10.1038/s41598-023-28870-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Geometrical analysis identified morphological features of hydrogel-induced cancer stem cells in synovial sarcoma model cells2023

    • 著者名/発表者名
      Ferdous Zannatul、Clement Jean-Emmanuel、Gong Jian Ping、Tanaka Shinya、Komatsuzaki Tamiki、Tsuda Masumi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 642 ページ: 41~49

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.12.040

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Empagliflozin suppresses mitochondrial reactive oxygen species generation and mitigates the inducibility of atrial fibrillation in diabetic rats2023

    • 著者名/発表者名
      Koizumi Takuya、Watanabe Masaya、Yokota Takashi、Tsuda Masumi、Handa Haruka、Koya Jiro、Nishino Kotaro、Tatsuta Daishiro、Natsui Hiroyuki、Kadosaka Takahide、Koya Taro、Nakao Motoki、Hagiwara Hikaru、Kamada Rui、Temma Taro、Tanaka Shinya、Anzai Toshihisa
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 10 ページ: 1005408

    • DOI

      10.3389/fcvm.2023.1005408

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of “genetically defined” radiation‐induced glioma: 29 years after surgery and radiation for pilocytic astrocytoma2023

    • 著者名/発表者名
      Masui Kenta、Nitta Masayuki、Muragaki Yoshihiro、Kawamata Takakazu、Satomi Kaishi、Matsushita Yuko、Yoshida Akihiko、Ichimura Koichi、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Komori Takashi
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/neup.12903

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation2022

    • 著者名/発表者名
      Saito Akatsuki、Irie Takashi、Suzuki Rigel、Maemura Tadashi、Nasser Hesham、Tsuda Masumi、 Tanaka Shinya、Nakagawa So、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Kawaoka Yoshihiro、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium(他30名)
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 602 ページ: 300~306

    • DOI

      10.1038/s41586-021-04266-9

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel rapid immunohistochemistry using an alternating current electric field identifies Rac and Cdc42 activation in human colon cancer FFPE tissues2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuda Masumi、Horio Runa、Wang Lei、Takenami Tomoko、Moriya Jun、Suzuka Jun、Sugino Hirokazu、Tanei Zenichi、Tanino Mishie、Tanaka Shinya
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-022-05892-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Rigel、Yamasoba Daichi、Kimura Izumi、Wang Lei、Kishimoto Mai、Ito Jumpei、Morioka Yuhei、Nao Naganori、Nasser Hesham、Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、 Fukuhara Takasuke、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium(他9名)
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 603 ページ: 700~705

    • DOI

      10.1038/s41586-022-04462-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 spike2022

    • 著者名/発表者名
      Yamasoba Daichi、Kimura Izumi、Nasser Hesham、Morioka Yuhei、Nao Naganori、Ito Jumpei、Uriu Keiya、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Matsuno Keita、Fukuhara Takasuke、Ikeda Terumasa、Sato Kei (他37名)
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 185 ページ: 2103~2115.e19

    • DOI

      10.1016/j.cell.2022.04.035

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Evaluation of the context of downstream N- and free N-glycomic alterations induced by swainsonine in HepG2 cells2022

    • 著者名/発表者名
      Morikawa Chie、Sugiura Kanako、Kondo Keina、Yamamoto Yurie、Kojima Yuma、Ozawa Yurika、Yoshioka Hiroki、Miura Nobuaki、Piao Jinhua、Okada Kazue、Hanamatsu Hisatoshi、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Furukawa Jun-ichi、Shinohara Yasuro
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      巻: 1866 ページ: 130168~130168

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2022.130168

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 subvariants, including BA.4 and BA.52022

    • 著者名/発表者名
      Kimura Izumi、Yamasoba Daichi、Tamura Tomokazu、Nao Naganori、Suzuki Tateki、Oda Yoshitaka、 Mitoma Shuya、Ito Jumpei、Nasser Hesham、Zahradnik Jiri、Uriu Keiya、Fujita Shigeru、Kosugi Yusuke、Wang Lei、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Matsuno Keita、Sato Kei(他26名)
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 185 ページ: 3992~4007.e16

    • DOI

      10.1016/j.cell.2022.09.018

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 variant2022

    • 著者名/発表者名
      Saito Akatsuki、Tamura Tomokazu、Zahradnik Jiri、Deguchi Sayaka、Tabata Koshiro、Wang Lei、 Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Sato Kei(他21名)
    • 雑誌名

      Cell Host & Microbe

      巻: 30 ページ: 1540~1555.e15

    • DOI

      10.1016/j.chom.2022.10.003

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Force-triggered rapid microstructure growth on hydrogel surface for on-demand functions2022

    • 著者名/発表者名
      Mu Qifeng、Cui Kunpeng、Wang Zhi Jian、Matsuda Takahiro、Cui Wei、Kato Hinako、Namiki Shotaro、Yamazaki Tomoko、Frauenlob Martin、Nonoyama Takayuki、Tsuda Masumi、Tanaka Shinya、Nakajima Tasuku、Gong Jian Ping
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34044-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Machine Learning Algorithms: Prediction and Feature Selection for Clinical Refracture after Surgically Treated Fragility Fracture2022

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Hirokazu、Enda Ken、Shimizu Tomohiro、Ishida Yusuke、Ishizu Hotaka、Ise Koki、Tanaka Shinya、Iwasaki Norimasa
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 11 ページ: 2021~2021

    • DOI

      10.3390/jcm11072021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and radiological findings of glioblastomas harboring a BRAF V600E mutation2022

    • 著者名/発表者名
      Ishi Yukitomo、Yamaguchi Shigeru、Okamoto Michinari、Sawaya Ryosuke、Endo Shogo、Motegi Hiroaki、Terasaka Shunsuke、Tanei Zen-ichi、Hatanaka Kanako C.、Tanaka Shinya、Fujimura Miki
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 39 ページ: 162~170

    • DOI

      10.1007/s10014-022-00432-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neutrophil phenotypes implicated in the pathophysiology of post-traumatic sepsis2022

    • 著者名/発表者名
      Mizugaki Asumi、Wada Takeshi、Tsuchida Takumi、Oda Yoshitaka、Kayano Katsuhide、Yamakawa Kazuma、Tanaka Shinya
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fmed.2022.982399

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neoatherosclerosis with silent plaque rupture in a saphenous vein graft causing no re-flow phenomenon assessed by optical coherence tomography and histopathology2022

    • 著者名/発表者名
      Konishi Takao、Takahashi Yuki、Kazui Sho、Yasui Yutaro、Saiin Kohei、Naito Seiichiro、Takenaka Sakae、Mizuguchi Yoshifumi、Tada Atsushi、Kobayashi Yuta、Omote Kazunori、Sato Takuma、Kamiya Kiwamu、Nagai Toshiyuki、Tanaka Shinya、Anzai Toshihisa
    • 雑誌名

      Cardiology Journal

      巻: 29 ページ: 718~719

    • DOI

      10.5603/CJ.2022.0063

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Vulnerable plaque derived from aspirated thrombi in recurrent acute coronary syndrome with familial hypercholesterolemia despite intensive lipid-lowering statin therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Natsui Hiroyuki、Konishi Takao、Saiin Kohei、Tamaki Youji、Sato Tomoya、Takenaka Sakae、Tada Atsushi、Mizuguchi Yoshifumi、Kobayashi Yuta、Sato Takuma、Kamada Rui、Kamiya Kiwamu、Nagai Toshiyuki、Tanaka Shinya、Anzai Toshihisa
    • 雑誌名

      Cardiology Journal

      巻: 29 ページ: 362~363

    • DOI

      10.5603/CJ.2022.0018

    • 査読あり
  • [学会発表] Analysis of regulatory mechanism of plasticity towards cancer stemness by hydrogels as biomaterial2022

    • 著者名/発表者名
      Shinya Tanaka, Jun Suzuka, Yoshitaka Oda, Yusuke Saitoh, Lei Wang, and Masumi Tsuda
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Substrate charge regulates stemness of cancer and pluripotent stem cells via metabolic control of pluripotency factors2022

    • 著者名/発表者名
      Masamichi Imajo, Akira Hirota, Ryosuke Miyazaki, Jian-Ping Gong, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      The 40th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of characteristics of synovial sarcoma stem cells induced by synthetic polymer hydrogels2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Terashima, Masumi Tsuda, Kyosuke Fujishima, Kosei Nakamura, Lei Wang, Jian Ping Gong, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      The 40th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of new targets for pancreatic cancer stem cells using hydrogel and development of therapeutic methods2022

    • 著者名/発表者名
      Lei Wang, Yuma Aoki, Masumi Tsuda, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      The 40th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] ifferences of the molecular mechanisims in dedifferentiation potential of breast cancer cells using hydrogels2022

    • 著者名/発表者名
      Jun Suzuka, Sumito Saeki, Kohei Kumegawa, Yoko Takahashi, Takayuki Ueno, Shinji Ohno, Masumi Tsuda, Shinya Tanaka, Reo Maruyama
    • 学会等名
      The 40th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of cancer stem cells with invasive capacity by Hydrogel-Activated Reprogramming (HARP) phenomenon using PNaSS hydrogel2022

    • 著者名/発表者名
      Masumi Tsuda, Jun Suzuka, Yoshitaka Oda, Lei Wang, Yusuke Saito, Jian Ping Gong, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      12th AACR-JCA Joint Conference: Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
    • 国際学会
  • [学会発表] Hydrogel PCDME creates pancreatic cancer stem cells in OXPHOS metabolic state with TXNIP elevation2022

    • 著者名/発表者名
      Lei Wang, Yuma Aoki, Masumi Tsuda, Yusuke Saito, Takenori Kubota, Yoshitaka Oda, Satoshi Hirano, Jian Ping Gong, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      12th AACR-JCA Joint Conference: Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of pathological and biological roles for chemokine receptor CXCR4 identified via reprogramming by hydrogel in meningioma stem cells2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Oda, Masumi Tsuda, Sayaka Yuzawa, Lei Wang, Satoshi Tanikawa, Zen-ichi Tanei, Christian Mawrin, Jian Ping Gong, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      12th AACR-JCA Joint Conference: Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞外基質の電位変化に伴うJCウイルス増殖の制御2022

    • 著者名/発表者名
      谷川聖、野々山貴行、津田真寿美、王磊、種井善一、Gong Jian Ping、田中伸哉
    • 学会等名
      第111回日本病理学会総会
  • [学会発表] 脊髄 capillary hemangioma の臨床病理学的特徴2022

    • 著者名/発表者名
      種井 善一,津田 真寿美,小田 義崇,谷川 聖,杉野 弘和,大竹 安史,今村 博幸,小柳 泉,飛騨 一利,田中伸哉
    • 学会等名
      第111回日本病理学会総会
  • [学会発表] 肺癌における新規作用機序チロシンキナーゼ阻害剤の解析2022

    • 著者名/発表者名
      津田真寿美、王磊、田中伸哉
    • 学会等名
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] ハイドロゲルを用いた膵癌幹細胞の新規ターゲットの同定及び治療法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      王 磊、青木 佑磨、津田 真寿美、田中伸哉
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ハイドロゲルを用いた髄膜腫がん幹細胞マーカーの検索2022

    • 著者名/発表者名
      小田 義崇、津田 真寿美、湯澤 明夏、王 磊、谷川 聖、種井善一、グン 剣萍、田中伸哉
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Analysis of cancer stem cells at invasive front niche2022

    • 著者名/発表者名
      Masumi Tsuda, Shinya Tanaka
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] SARS-CoV-2変異株を用いたハムスター肺炎モデルの病理組織学的解析2022

    • 著者名/発表者名
      小田義崇、津田真寿美、王磊、谷川聖、種井善一、G2P-Japan、福原崇介、佐藤佳、 田中伸哉
    • 学会等名
      第68回日本病理学会秋期特別総会

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公開日: 2023-12-25  

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