| 研究課題/領域番号 |
19H02791
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| 研究機関 | 大阪府立大学 |
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研究代表者 |
野元 昭宏 大阪府立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (60405347)
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| 研究分担者 |
牧浦 理恵 大阪府立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (30457436)
片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785)
矢野 重信 奈良女子大学, 大和・紀伊半島学研究所, 協力研究員 (60011186)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 有機典型元素化学 / 光がん治療 / 糖鎖連結薬 / 一重項酸素 / バクテリオクロリン |
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| 研究実績の概要 |
研究計画通り、野元グループではアセトキシメチル２置換体の合成を行った。水溶性の向上は見られたものの、総収率が0.01%程度と極端に低くなった。これは水溶性塩にするためにエステル体を用いたポルフィリンを経由しており、そこでの収率が低く、エステルを加水分解後に水溶性生成物を取り出す時点で大幅な収率の低下がみられたためであった。改善の余地はあるものの、目的の抗癌活性の測定に主眼を置くため、計画に従って４置換体の合成を進めた。一重項酸素の発光が明確に観測され、一般的な紫外可視吸収スペクトルでも酸素バブリングにより蛍光減少が確認され定量化に成功した。しかし、細胞内への導入は十分には観測されていない。
片岡グループでは合成された薬剤の細胞導入、偏在特性を中心に観測を行った。これまでの研究から癌細胞に対する殺細胞効果が高いことが判明しているものの、細胞内局在については十分な検討がされてこなかった。そこで、種々の細胞染色を行ったところ、ミトコンドリアよりもリソソームに取り込まれていることが判明し、エンドサイトーシスでの細胞内導入が明らかとなった。
矢野グループでは、殺細胞効果が高いグルコース連結クロリンの高純度化を行い、外部毒性試験のための企業測定において高純度化が担保された結果であった。
牧浦グループでは、合成・精製した錯体の発光を確認し、細胞への導入をした結果、当初の想定に反し、溶解性が悪いことにより、細胞内導入されないことが判明した。そこで錯体構造の見直しを行い、より効果的な硫黄を含有する共役錯体に取り組む計画に変更した。その結果、より生体透過性が高い長波長領域に吸収帯を有する化合物の合成に成功し、動物細胞世間において良好な細胞導入が観測された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
合成薬剤の細胞導入が、意外な低水溶性のため十分に観測されず、若干の障壁となったが、その後、新たな薬剤では想定以上の吸収光の長波長化が可能となったため、十分に研究は進捗している。その他、高純度化、一重項酸素測定、細胞内局在観測は計画通りに進展している。また、片岡グループでは薬剤の細胞内動態について調べたところ、種々の細胞内染色によって、ミトコンドリアよりもリソソームに取り込まれていることが判明し、エンドサイトーシスでの細胞内導入が明らかとなった。これらの結果は本薬剤の作用機序を検討する上で基本となる立地点を与えるもので、非常に重要な結果が得られたと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究計画に従って、次年度は野元グループでは、昨年度に合成した薬剤の大量合成法の確立、と矢野グループで明らかにした一般毒性試験に向けて、マウス毒性試験に適用可能な大量のグルコース連結クロリンの合成を行う。牧浦グループでは、昨年度収率が低かったバクテリオクロリン誘導体の高収率化を図るとともに、糖連結イリジウム錯体の合成と、リン光測定を行う。昨年度の研究から、細胞内での発光特性は、溶液実験における発光性を必ずしも反映しないことから、細胞内でより発光する薬剤についても調査する。片岡グループでは、患部集積性が高かったフッ素化ポルフィリンの抗がん特性について調べる。特に治療薬としての機能と、微小がん検出に必要な条件を詳細に調べる。矢野グループでは、野元グループにおいて合成に成功しているグルコースおよびマンノースクロリンの高純度化を行い、光がん治療薬だけではなく、微小がん検出薬としても十分な機能を有することを中心に、企業アピールを進める。これまで、製薬企業を中心に検討してきたが、現在のコロナ禍では製薬企業に研究体力が残っているか不明でもあるので、昨年度の経験から一般化学企業の問い合わせもあったことから、化学メーカーへのアピールも検討し、研究成果の普遍的利用が可能な体制を作る方法を探る。
これらを総合して、既存の薬剤を上回る点について、整理する予定である。
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