研究課題
生体において、タンパク質フォールディングを促進する重要なタンパク質因子としてシャペロンと構造変換因子がある。その内、本研究では、構造変換因子模倣物質に着目し、特にジスルフィド結合形成を伴う酸化的フォールディングを促進するPDIなどの構造変換因子を模倣した人工フォールディング促進剤の開発を目指している。酸化的フォールディングを促進する上で、チオール、ジスルフィド交換反応の促進が重要である。PDIなどの構造変換因子では、活性中心にシステインチオール基を有しており、この交換反応の促進に寄与している。また近年、促進動態の異なるPDIとERp46などの複数の構造変換因子が共同作用する機構も解明されつつある。2021年度では、PDIおよびERp46のそれぞれと類似の作用動態を示す人工分子を開発し、それらが連動する生体類似分子システムの開発を目指した。酸化的蛋白質フォールディング促進作用には、チオール化合物の求核性が密接に関わることが知られている。求核性にはチオール基の級数が影響することから、級数の異なるチオール基化合物群を開発した。低い級数のチオール基を有する化合物では、PDIに類似の酸化的蛋白質フォールディング促進効果が見られた一方、高い級数のチオール基を有するチオール化合物では、ERp46に類似の特性が見られた。これらを連動させることで、単独の化合物を用いた場合より効率的にフォールディングが進行したことから、生体内に見られる一連の酵素反応システムを模倣することに成功した。この知見は、より複雑、さらにはより高濃度でのタンパク質フォールディングを促進する分子材料を開発する上で有効な分子システム設計指針を提供するものである。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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