| 研究課題/領域番号 |
19H02837
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
菊地 晴久 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (90302166)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 天然物化学 / 多様性指向型合成 / 非天然型化合物 / 多様性拡大抽出物 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では，天然由来化合物の探索研究に多様性指向型合成の考え方を組み合わせた手法である「多様性拡大抽出物」を基礎的な技術として活用し，天然資源抽出物に対して，生合成では取り込まれることの無い化学構造を直接反応させることで，従来の研究では生み出されることの無かった「天然化合物を越える多様性」を有した化合物ライブラリーを創出することを目的としている．そのような化合物群としてイリドイド型化合物と生体内で生合成されることが無いような非天然アミンとの反応によって生じる，非天然骨格を有するインドールアルカロイド型化合物の創出を行った．具体的には，原料としてイリドイド配糖体を多く含む植物（サンシュユ，クチナシ）などを用い，これらの抽出物に対してグルコシダーゼを作用させて脱グリコシド化した．次に適切なルイス酸触媒下で，tryptamine の位置異性体や各種誘導体を作用させることで Pictet-Spengler型に縮合した化合物群を含む多様性拡大抽出物を得た．これを各種クロマトグラフィにより分画し，含まれる化合物を単離・構造決定した結果，計４５種の非天然インドールアルカロイド型化合物およびその二量体を得た．これらの大部分は新規分子骨格を有した化合物であった．
得られた化合物について生物活性スクリーニングを行った結果，CTLA-4，PDL-1 の二つの免疫チェックポイント分子に対する発現阻害作用を示す化合物を見いだした．インドール環上に嵩高い置換基（ベンジル基，シクロヘキシルオキシ基など）を導入すると，より強力な作用を示すことが明らかとなった．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究実績の項で記したように，数種の生薬を原料とした多様性拡大抽出物を利用することで，多くの新規非天然骨格を有するインドールアルカロイド型化合物を取得することができた．このことは研究目的に示した「天然化合物を越える多様性」を生み出すことに成功したことを意味している．また，その化合物群から生物活性物質を取得することができた．これらのことにより，本研究は順調に進展していると言える．
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も，本研究の目的が達成できるよう，研究計画にもとづいて推進していく予定である．多様性拡大抽出物を活用した「天然化合物を越える多様性」の創出については，今年度行った非天然インドールアルカロイド型化合物だけでなく，医薬品の構造に特徴的な分子骨格であるビアリールエーテルやモルホリン・ピペラジン環などを導入した非天然分子を多数取得することに主眼をおいて実施する．また得られた化合物の生物活性スクリーニングについては免疫チェックポイント分子に対する発現阻害作用だけでなく，当初から予定していた広範な細胞内シグナル分子に対する影響や，脂質代謝・骨代謝などに関わるスクリーニングを行い，医薬品のリード化合物となる新規生物活性物質を見いだしていく方針である．
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