研究課題
がん細胞の特徴として、細胞の不死化、浸潤・転移の活性化、増殖シグナルの持続、血管新生の誘導、細胞内エネルギー代謝異常などがあげられる。乳がん、腎がんなどの固形がん組織もこれらがん細胞特有の性質を有するものが多く、十分な酸素が供給されない低酸素状態に曝されている。低酸素ストレスに曝された細胞が適応応答するメカニズムの主役を担っているのが、転写因子の一つである低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factors: HIFs)である。本研究課題では、研究代表者が見出した低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質の構造活性相関研究や作用機序解析研究を中心に、ケミカルバイオロジー研究を行う。特に、がん細胞の低酸素応答と悪性形質を担う主役である低酸素誘導因子HIFsの中で、HIF-2に関する研究は特異的阻害剤がないために立ち遅れている。そこで、当研究室が保有する化合物ライブラリー（微生物・薬用植物・カイメン由来の天然有機化合物や合成化合物等）を探索源に、HIF-2阻害物質のスクリーニング研究を行った。その結果、微生物代謝産物由来の化合物Xを見出し、化合物Xは濃度依存的にHIF-2の転写活性を抑制することを明らかにした。そこで、化合物Xの各種類縁化合物を単離・精製し、HIF-2阻害活性における構造活性相関研究を行った。その結果、HIF-2阻害活性重要な化合物Xのファーマコホア情報を得ることができた。一方、ヒト腎がん細胞株の細胞増殖に与える化合物Xの影響等を検討し興味深い知見を得ることができた。
2: おおむね順調に進展している
がん細胞の低酸素応答と悪性形質を担う主役である低酸素誘導因子HIFsにおいて、特にHIF-2に対して阻害活性を有する化合物Xを見出すとともに、阻害活性発現に重要なファーマコホアを明らかにした。
引き続き、下記の2つの研究項目について推進する。1. 化合物XのHIF-2機能阻害活性におけるさらなる構造活性相関研究2. 化合物XのHIF-2機能阻害メカニズムの解析研究及び化合物X結合タンパク質の探索・同定研究
(1)は、本研究代表者の主宰研究室ホームページ
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