2021 年度研究成果報告書

低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質に関するケミカルバイオロジー

研究課題

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研究課題/領域番号	19H02840
研究種目	基盤研究(B)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	小区分37020:生物分子化学関連
研究機関	京都大学
研究代表者	掛谷秀昭京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	ケミカルバイオロジー / 低酸素誘導因子 / 抗がん剤 / 天然物化学 / 分子プローブ
研究成果の概要	低酸素誘導因子HIFsはがんの分子標的として期待されているが、未だ上市された薬剤はない。HIFsの中でもHIF-1に関する知見に比較して特異的阻害剤が乏しいHIF-2に関するがん細胞の悪性化（増殖・浸潤・転移など）における意義の未解明などもその要因の一つである。HIF-2機能阻害物質の探索を行い、希少天然物saccharothriolide (STL)類を見出し構造活性相関研究及び薬効評価を行った。STLs類の類縁化合物検出のための高感度検出プローブを開発し、希少放線菌Saccharothrix sp. A1506株が生産するpreSTL-Zを同定し、化学的全合成を達成し構造を確定した。
自由記述の分野	ケミカルバイオロジー、天然物化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	腫瘍血管に富んだ腎細胞がんにおいては、がん抑制遺伝子vhlに異常が認められ、VHLタンパク質の機能喪失によってHIF-2αが蓄積し、多くのがん関連標的遺伝子（血管内皮増殖因子VEGFなど）が活性化されている。したがって、見出したHIF-2の機能阻害物質は、腎細胞がんをはじめとして過剰なHIF-2シグナルに起因する各種疾病のメカニズム解析用ツール及び創薬シーズとして期待される。さらに、希少天然物を高感度に検出可能な検出プローブは、いままで存在量が極微量がゆえに見出されていない様々な天然資源における希少天然物の探索・同定に利用可能である。