| 研究実績の概要 |
私たちの身体を構成する物質は絶えず入れ替わり、細胞内分解の乱れや停滞は疾患や老化につながる。オートファジーは、細胞内分解系であり、栄養源取得、代謝回転、有害物除去の働きを持つ。オートファジーの一部は、基質選択性を有するが、その機序は完全には解明されておらず、治療目的での選択的分解には未だ道のりがある。
本研究では、細胞内に蓄積する有害物質を選択的にオートファジー分解する手法の開発を目指しており、研究期間内にAUTAC(autophagy-targeting chimera)という新手法を報告した。本年度は、狭義のミトコンドリア病を含むミトコンドリア機能不全に対するAUTAC化合物の効果を調査した。
標的化リガンドとして，ミトコンドリア外膜タンパク質を標的化リガンドを選択した。そして，改良された分解タグ（化学構造未公開）およびPEGリンカーと組み合わせて新規AUTACを合成した。
HeLa細胞にミトコンドリア毒 CCCPを投与してミトコンドリアの機能不全・断片化を誘導した．AUTACを前処理 したウェルにおいて，期待通りのマイトファジー誘導が観察された。また，CCCPによる断片化処理を行わずに，AUTAC単独処理した場合にマイトファジーが観察されないことから，AUTACが断片化したミトコンドリアを選択的に分解していることが示された
BoyleらはMito-CPおよびMito-MetがKRAS変異ヒト大腸がん由来細胞のマイトファジーを活性化し，細胞増殖の抑制効果を示すと報告している。これら薬剤はミトコンドリアの断片化を誘導することから，AUTACの併用処理によって更にマイトファジーを促進すれば，細胞増殖抑制効果を増強可能と考えた．KRAS変異ヒト大腸がん由来細胞 HCT116を用いて細胞増殖観察を行ったところ, Mito-MetとAUTAC の併用効果が観察された．
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