薬物動態解析に寄与する複合型ヒト肝キメラマウスの開発と創薬研究への活用

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03150
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 公益財団法人実験動物中央研究所
• 研究代表者: 末水 洋志 公益財団法人実験動物中央研究所, 研究部門, 部門長 (40332209)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ヒト肝キメラマウス / 薬物動態 / ヒト肝細胞 / 薬物体内分布 / タンパク結合

研究成果の概要

本研究では主要な２つの血漿タンパク、アルブミン(Alb)とα１酸性糖タンパク質(Agp1)を欠損するヒト肝キメラマウスを作製することにより、マウス血漿タンパクの影響が低減されたヒト型ADMEモデルの開発をめざした。作製されたAlb/Agp1 double KOヒト肝キメラマウスの肝臓におけるヒト薬物代謝関連遺伝子の発現はヒト肝キメラマウスの肝臓と同等であり、２つの血漿タンパク欠損の影響は限定的と考えられた。このモデルを用いてヒト薬物代謝クリアランス予測を行ったところ、Diazepamではヒト実測値との間に大きな乖離があったものの、KetoprofenとUCN-01ではヒト実測値に近似した。

自由記述の分野

実験動物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬物の代謝・動態には実験動物とヒトとの間に大きな種差があり、モデル動物のヒト型化が学術上の課題である。ヒト肝細胞保有マウスの開発により肝臓における薬物代謝の種差を定性的、定量的に評価することが可能になったが、体内分布を左右する血漿タンパクの組成は依然としてマウス型であった。本研究では薬物と結合する主要な２つの血漿タンパク（アルブミンとα１酸性糖タンパク質）を欠損したヒト肝細胞保有マウスを開発した。ヒト型肝薬物代謝に加え、体内分布もヒト型化されたADMEヒト型モデルは、より精緻なヒト薬物代謝・動態予測モデルになることが期待される。