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2022 年度 実績報告書

DNAメチル化を介したゲノム安定性制御の分子メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 19H03153
研究機関東京大学

研究代表者

西山 敦哉  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50378840)

研究分担者 有田 恭平  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40549648)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードDNAメチル化 / DNA複製 / UHRF1 / LIG1 / 岡崎フラグメント / ADPリボシル化
研究実績の概要

DNAのメチル化はクロマチン構造の変換を介して、転写制御、発生や分化に重要な役割を果たすエピジェネティックな修飾である。近年、DNAメチル化がゲノム安定性にも関与していることが明らかとなってきたが、その分子機構の詳細は明らかでない。ゲノム上のDNAメチル化パターンは、維持型DNAメチル化酵素DNMT1を中心とする維持DNAメチル化機構により、DNA複製に伴い正確に維持される。我々は、これまでDNA維持メチル化の過程を試験管内で再現可能であるツメガエル卵抽出液由来の無細胞系を用いて、E3ユビキチンリガーゼUHRF1によって生成されるユビキチンシグナルがDNMT1のメチル化部位局在に重要であることを明らかにしてきた。本研究はUHRF1が岡崎フラグメント連結を担うDNAリガーゼ1 (LIG1)と相互作用するという報告に基づき、UHRF1が岡崎フラグメント連結にどのように関わるのかを明らかにすることを目指した。まず岡崎フラグメント連結制御についてツメガエル卵抽出液を用いて解析を行った結果、LIG1阻害下においては、PARP1/HPF1によるヒストンH3ADPリボシル化がバックアップ機構として働くLIG3/XRCC1複合体のDNA複製部位局在に重要であることを見出し、報告した (Kumamoto et al., Nucleic Acids Res., 2021)。また、LIG1の複製部位局在に、従来知られていたPCNA依存的制御に加えて、UHRF1のTTDドメインとの相互作用が重要であることを明らかにした。一方、LIG1の卵抽出液からの免疫除去は、UHRF1によるDNAメチル化維持に大きな影響を及ぼさなかった。これらの結果は、UHRF1がLIG1との相互作用を介して、岡崎フラグメント連結を介したラギング鎖の正確な複製にも重要な役割を果たすことを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] CNRS(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      CNRS
  • [国際共同研究] ミュンヘン大学(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      ミュンヘン大学
  • [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      ロックフェラー大学
  • [雑誌論文] The termination of UHRF1-dependent PAF15 ubiquitin signaling is regulated by USP7 and ATAD52023

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Ryota、Nishiyama Atsuya、Qin Weihua、Chiba Yoshie、Kori Satomi、Kato Norie、Konishi Chieko、Kumamoto Soichiro、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Kawasoe Yoshitaka、Tsurimoto Toshiki、Takahashi Tatsuro S、Leonhardt Heinrich、Arita Kyohei、Nakanishi Makoto
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.7554/eLife.79013

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural basis for the unique multifaceted interaction of DPPA3 with the UHRF1 PHD finger2022

    • 著者名/発表者名
      Hata Keiichi、Kobayashi Naohiro、Sugimura Keita、Qin Weihua、Haxholli Deis、Chiba Yoshie、Yoshimi Sae、Hayashi Gosuke、Onoda Hiroki、Ikegami Takahisa、Mulholland Christopher B、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Leonhardt Heinrich、Konuma Tsuyoshi、Arita Kyohei
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research

      巻: 50 ページ: 12527~12542

    • DOI

      10.1093/nar/gkac1082

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural basis for activation of DNMT12022

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Amika、Onoda Hiroki、Yamaguchi Kosuke、Kori Satomi、Matsuzawa Shun、Chiba Yoshie、Tanimoto Shota、Yoshimi Sae、Sato Hiroki、Yamagata Atsushi、Shirouzu Mikako、Adachi Naruhiko、Sharif Jafar、Koseki Haruhiko、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Defossez Pierre-Antoine、Arita Kyohei
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34779-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The termination of UHRF1-dependent PAF15 ubiquitin signaling is regulated by USP7 and ATAD52022

    • 著者名/発表者名
      西山敦哉
    • 学会等名
      第15回エピジェネティクス研究会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] DNAメチル化継承の分子機構2022

    • 著者名/発表者名
      西山敦哉
    • 学会等名
      日本遺伝学会第94回大会シンポジウムA
    • 招待講演
  • [学会発表] DNMT1-DNA架橋によって誘導されるSUMOシグナルとその制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      西山 敦哉, 谷本 翔汰, 千葉 祥恵, 遠藤 彬則, 佐伯 泰, 中西 真
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
  • [学会発表] USP7とATAD5はUHRF1依存的なPAF15ユビキチンシグナルを制御する2022

    • 著者名/発表者名
      西山 敦哉 宮下 諒太 千葉 祥恵 郡 聡実 加藤 修衣 河添 好孝 秦 裕子 尾山 大明 高橋 達郎 有田 恭平 中西 真
    • 学会等名
      第45回分子生物学会年会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] DNAメチル化制御因子PAF15のUSP7とATAD5を介した 不活性化の分子機構を解明

    • URL

      https://non-genome.com/activities/3214/

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公開日: 2023-12-25  

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