2021 年度研究成果報告書

シナプス形成を制御する新規メカニズムの構造基盤

研究課題

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研究課題/領域番号	19H03162
研究種目	基盤研究(B)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	小区分43020:構造生物化学関連
研究機関	国立研究開発法人理化学研究所
研究代表者	山形敦史国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20463903)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	シナプス / 結晶構造解析
研究成果の概要	シナプス形成を司る細胞接着因子であるIIaRPTPの細胞内ドメインとシナプス足場タンパク質であるLiprin-αとの複合体の立体構造を結晶構造解析法により決定した。その結果、両者の特異的相互作用の機構を明らかにし、さらに構造に基づいた変異体解析により両者の結合がシナプス形成に必須であることを明らかにした。また、シナプス形成の新規メカニズムとして、IIaRPTPとニューロリギン３（NL3）との相互作用を新たに見出し、さらにその複合体の立体構造解析を行なった。ノックインマウスを用いた行動解析により、IIaRPTPとNL3の相互作用は社会性の発達に重要な役割を担っていることを明らかにした。
自由記述の分野	構造生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	脳は1000億以上もの神経細胞が集まっており、それぞれの神経細胞間はシナプスによって接合されている。シナプス形成の異常は、統合失調症や自閉症、難治性てんかんといった神経発達障害の原因となることが知られている。本研究はこれまで解析されていないタンパク質分子複合体であるIIaRPTP-Liprin-α複合体とIIaRPTP-NL3複合体について立体構造を明らかにし、さらに複合体形成の破綻がもたらすシナプス形成不全や高次脳機能（社会性など）の異常との関わりを明らかにした。一連の研究はシナプス形成異常がもたらす神経発達障害のメカニズムの解明につながるものであり、将来の創薬の基盤となることが期待される。