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2019 年度 実績報告書

NTSR1-Gタンパク質複合体構造解析を突破口としたGタンパク質選択性機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03163
研究機関東京大学

研究代表者

加藤 英明  東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (80805961)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードクライオ電子顕微鏡 / GPCR / ニューロテンシン受容体 / Gタンパク質
研究実績の概要

研究計画の主目的の一つである「ニューロテンシン受容体(NTSR1)とGi複合体のクライオ電子顕微鏡構造解析」について、その立体構造を3.0オングストロームという高分解能で決定することに成功した。また、これまでのGPCR-Gタンパク質複合体構造解析においては観測されなかった、新規構造を明らかにし、計算科学的解析、生化学的解析と組み合わせることで、これがGタンパク質活性化過程における中間体構造と考えられることを示すことに成功した。上記の結果は、その存在のみが予言されていたGタンパク質活性化過程における中間体構造を、構造分解能で、実験的に、始めて構造決定した研究であるとして国際的に高く評価され、学術誌Natureのarticleに掲載された。
また、アメリカStanford大学等との国際共同研究のもと、NTSR1とアレスチンの複合体クライオ電子顕微鏡構造解析を行い、こちらについてもその立体構造を4.5オングストロームという分解能で決定することに成功した。得られた構造からはアレスチンのGPCRに対する配向が従来のものとは大きく異なっていることがわかり、アレスチンの持つフィンガーループの特筆すべき柔軟性が明らかとなった。また、PIP2のような脂質がGPCRによるアレスチン活性化になぜ重要なのかを構造の面から明らかにすることができた。上記の結果はNTSR1の持つ、多様なシグナル活性化の構造基盤の一端を示したものとして国際的に高く評価され、学術誌Natureのarticleに掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

NTSR1とGi複合体のクライオ電子顕微鏡構造、NTSR1とアレスチンの複合体クライオ電子顕微鏡を解明することに成功し、それぞれの成果を学術誌Natureのarticleに2報発表するに至っているため。

今後の研究の推進方策

当初の予定通りの研究を推進する。また、NTSR1-Gi1複合体の構造解析において観測された新規の中間体構造について、その研究を推し進めることで、GPCRによるGタンパク質活性化のスキームに新たなパラダイムを加えたい。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 8件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Stanford University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Stanford University
  • [雑誌論文] Structure of the neurotensin receptor 1 in complex with β-arrestin 12020

    • 著者名/発表者名
      Huang Weijiao、Masureel Matthieu、Qu Qianhui、Janetzko John、Inoue Asuka、Kato Hideaki E.、Robertson Michael J.、Nguyen Khanh C.、Glenn Jeffrey S.、Skiniotis Georgios、Kobilka Brian K.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 579 ページ: 303~308

    • DOI

      10.1038/s41586-020-1953-1

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Conformational transitions of a neurotensin receptor?1?Gi1?complex2019

    • 著者名/発表者名
      Kato Hideaki E.、Zhang Yan、Hu Hongli、Suomivuori Carl-Mikael、Kadji Francois Marie Ngako、Aoki Junken、Krishna Kumar Kaavya、Fonseca Rasmus、Hilger Daniel、Huang Weijiao、Latorraca Naomi R.、Inoue Asuka、Dror Ron O.、Kobilka Brian K.、Skiniotis Georgios
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 572 ページ: 80~85

    • DOI

      10.1038/s41586-019-1337-6

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] CryoEM analysis of the GPCR neurotensin receptor 1 signaling complexes2020

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      東京大学 医学部リサーチカンファ
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural and conformational transition in NTSR1-Gi1 protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      名古屋工業大学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural and conformational transition in NTSR1-Gi1 protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      金沢大学 NanoLSIセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural and conformational transition in NTSR1-Gi1 protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      東京大学 第1292回生物科学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural and conformational transition in NTSR1-Gi1 protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      第92回 日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural and conformational transition in NTSR1-Gi1 protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      加藤英明
    • 学会等名
      第57回 日本生物物理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] CryoEM analysis of the GPCR neurotensin receptor 1-G protein complex2019

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Kato
    • 学会等名
      The Joint Symposium on Fusion of Biomedical and Physical/ Informational Sciences in Neurobiology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] CryoEM analysis of the GPCR neurotensin receptor 1-G protein complex for the future engineering of biased allosteric modulator2019

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Kato
    • 学会等名
      AHeDD2019/IPAB2019 Joint Symposium
    • 招待講演
  • [備考] ニューロテンシン受容体によるGタンパク質活性化機構の解明研究成果

    • URL

      https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0109_00184.html

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公開日: 2021-01-27  

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