| 研究課題/領域番号 |
19H03322
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
杉山 清佳 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10360570)
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| 研究分担者 |
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
高田 美絵子 (森島美絵子) 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (30435531)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 抑制性ニューロン / 臨界期 / 細胞骨格因子 / 樹状突起形成 / 視覚野 |
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| 研究実績の概要 |
「臨界期」は、子どもの経験に応じて脳の機能を集中的に形成する、神経回路の成長期である。申請者らは、生後の経験に依存した大脳皮質抑制性ニューロン（PV細胞）の成熟が、臨界期の活性化に必要であることを報告してきた。さらに、抑制性ニューロンは形態や機能の違いにより十種類以上の細胞種に分類される。抑制性ニューロンの多様な細胞種は、特性に合わせて異なる情報伝達の分岐点として働くと考えられるが、これまでに個々の細胞種を明確に規定する鍵因子は見つかっていない。
本研究において申請者らは、新規アクチン重合因子がPV細胞の多極性樹状突起の特性の獲得に必須であることを見出した。このアクチン重合因子を欠損させると、PV細胞の形態特性（多極性）が、他の抑制性ニューロンの形態特性（双極性）に転換される。この際、電気生理学解析（whole-cell パッチクランプ法）を行うと、PV細胞の機能特性（低い入力抵抗）が、他の双極性抑制性ニューロンの機能特性（高い入力抵抗）に転換されることが分かった。さらに、この新規アクチン重合因子は、臨界期因子であるOtx2ホメオ蛋白質によって、翻訳を促進され、発現を誘導されることを発見した。すなわち、生後の視覚経験によりOtx2が大脳皮質に運ばれるとき、抑制性ニューロンの形態と機能の分化方向が、最終的に決定されることが示唆された。加えて、新規アクチン重合因子の作用メカニズムを超解像度顕微鏡により解析することにより、この因子の細胞内での局所的な蓄積が、アクチン重合を促し、蓄積した部位からの突起の伸長を誘導することを観察した。これらの結果は、生後における個体の経験の差によって皮質抑制性ニューロンの分化方向が決定づけられること、経験および経験依存的な因子の欠如により大脳皮質の情報処理を担う抑制性ニューロンの特性に偏りが生じる可能性を示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、前年度までに明らかにしていたPV細胞の形態特性の転換が、機能特性と密接に結びつくこと、その結果として、PV細胞を特徴づける形態および機能が他の抑制性ニューロン細胞種に近づき、細胞の特性が転換することを発見した。さらに、抑制性ニューロンの分化に寄与する新規因子が、経験依存的に翻訳制御されるということを見出し、生後に細胞種の分化方向が最終決定されることを明らかにした。この結果は、当該研究テーマの仮説をサポートする期待通りの内容であり、細胞の樹状突起形態と生理機能の連係、および生後経験と運命決定の連係をはっきりと示す意義のある結果であることから、進捗状況の区分（２）を選択している。
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| 今後の研究の推進方策 |
抑制性ニューロンの形態と機能の特性は、細胞種を分類する最終的な指標となる。一方で、形態と機能がどのように影響しあうのか不明な点も多い。本研究により、樹状突起形態と機能特性が結び付くこと、機能特性のうち、抑制性ニューロンの発火しやすさを決める「入力抵抗」は形態と一致して変化するものの、発火の強さを左右する「発火頻度」は元の細胞種の特性を維持することが分かってきた。すなわち、形態と機能が一致して分化転換した部分と、形態が変化しても元の運命に従う機能特性が存在した。
抑制性ニューロンは、細胞種の形態・機能の特性に合わせて、異なる情報伝達の分岐点として働くと考えられる。この際、視覚野のPV細胞は、視床からの入力を受けて臨界期の回路形成を誘導する（ボトムアップ型）。一方、双極性抑制性ニューロンは臨界期には関与せず、むしろ抑制性ニューロンを局所的に抑制する。そのため、他の皮質領域からの入力を受けて双極性抑制性ニューロンが活性化されると、視覚応答や空間解像度の向上が見られることが方向されている（トップダウン型）。これまでに、視覚野から視覚誘発電位の記録を行うことで、新規アクチン重合因子の欠損マウスでは視覚の臨界期が誘導されず、空間解像度が向上することが分かってきている。すなわち、PV細胞の機能不全と、双極性抑制性ニューロンの機能促進により、皮質の局所回路において抑制性の様式に変化がみられると推測される。今後、行動実験を含めた解析を進め、PV細胞の特性の転換により視覚の認知機能および個体の行動にどのような変化が現れるのかを明らかにする。一連の解析から、経験による抑制性ニューロンの最終分化の重要性と、皮質の情報処理に及ぶ影響を明らかにする。
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