研究課題
認知活動にともなうシナプス活動に応答して一過的な発現上昇を示す神経可塑性制御遺伝子Arcは記憶をはじめとする大脳認知機能の維持に本質的な役割を担っており、Arc依存的な分子機構破綻は認知症や精神疾患との関連が示唆されている。これまで申請者らは遺伝子産物であるArcタンパク質の機能解析を進めてきた。その結果、Arcタンパク質は活性の低いシナプスに選択的に集積して神経伝達効率の調節を行うことを見出し、新しい概念”逆シナプスタグ機構”を提唱してきた。本研究ではこれまでの研究をさらに発展させ、Arcがどのように個々のシナプスや神経細胞の性質を変化させ、その結果、どのように認知機能を調節するのか？というシナプスレベル、細胞レベルの本質的なメカニズムに関してあきらかにし、学習や経験による神経細胞回路再編成を介した認知機能の調節メカニズムを理解することを目的とする。本年度は、Arc欠損マウスにおいて１ヶ月以上持続する記憶（遠隔記憶）に特異的な障害のメカニズムを調べるため、Arc欠損マウスの遠隔記憶障害の責任脳部位を探すため、Arcレポーターマウスと欠損マウスの二重遺伝子改変マウスを作成した。また、Arcの機能を脳部位特異的および時間特異的に阻害するためのアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを開発した。さらに、前年度確立したマウス用視覚弁別課題を基に、繰り返し逆転学習プロトコールを開発した。この課題はArcの実行機能に対する効果を調べるために有効であると考えられる。
2: おおむね順調に進展している
実験計画の各項目について順調に結果が得られている
最終年度は以下の計画で研究を進める。まず目標１の「Arcの逆シナプスタグによるシナプス制御機構の解明」に関しては、これまで得られたライブイメージングデータに対して画像解析・統計解析を行い、長期シナプス可塑性の発現や維持におけるArcの役割を考察する。目標２「Arcによる記憶の長期化遷移プロセスの調節機構の解明」では昨年作成したArcレポーターマウスと欠損マウスの二重遺伝子改変マウスを用い、1カ月以上保たれる長期記憶（遠隔記憶）に関係する脳部位を探索する。目標３「Arcによる実行機能調節機構の解明」においては視覚弁別繰り返し逆転学習課題を用いてArc欠損マウスにおける逆転学習障害を評価する。
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Nature Communications
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