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2020 年度 実績報告書

天然物創薬を加速するリード創製プラットホーム構築研究

研究課題

研究課題/領域番号 19H03345
研究機関北海道大学

研究代表者

市川 聡  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード天然物 / ライブラリー
研究実績の概要

天然物を基盤とする創薬研究における、必要な天然物の誘導体を「いかにして迅速かつ網羅的に合成するか?」という至上命題に対して、①パラレルフラグメント連結戦略による迅速かつ網羅的なライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の2つの柱からなる新たな天然物創薬プラットホームの構築を行う。本年度は、ヌクレオシド系抗菌天然物であるツニカマイシン・ムライマイシンを対象として、研究項目①パラレルフラグメント連結戦略を検討した。両化合物に共通するウリジン部を「コア」、アシル基を「アクセサリー」として、それぞれのフラグメントを合成した(コア部は各化合物2個ずつ、アクセサリー部は92個)。次に、各フラグメントの連結を96穴プレート上で行い、ツニカマイシン・ムライマイシン誘導体の小規模ライブラリーをパラレル合成した。この際に、最低限必要な量の「コア」と「アクセサリー」の検討や、各ウェル内でヒドラゾン形成反応の進行と収率をLC-MSにて確認した。両フラグメントによる生物活性評価条件でのヒドラゾン形成反応条件、同条件下におけるヒドラゾン体の安定性についても検討した。その結果、抗菌活性測定ジの培地条件下では、化合物は純分安定に存在する事を確認した。一方で、細胞や細菌の培養液中では、24時間で30~40%程度の化合物の分解が起きている事もわかった。ヒドラゾン形成反応条件とその安定性に関する知見を得たため、ツニカマイシン・ムライマイシン誘導体の大規模ライブラリー(各184個づつ)を一挙にパラレル合成した。その結果、親化合物を上回る抗菌活性を示す誘導体を複数同定する事ができた。ツニカマイシン・ムライマイシンは、グラム陽性菌にしか抗菌活性を示さないが、緑膿菌を含むグラム陰性菌にも抗菌活性を示す誘導体も同定する事が出来た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度のコリスチンライブラリー構築の成功に続き、ケモタイプの全く違うツニカマイシン・ムライマイシン誘導体の大規模ライブラリー(各184個づつ)構築もの適用する事が出来たうえに、親化合物を上回る抗菌活性を示す誘導体を複数同定する事ができたため。

今後の研究の推進方策

ライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の2つの柱からなる新たな天然物創
薬プラットホームの構築を行う。①②にて同定された誘導体について、さらなるドラッグデザインによる積極的な構造の単純化や機能化を行うことで、高活性
化、代謝安定化能を付与するような化学修飾を施し、真の創薬リードへと変換する。最終的には、薬剤耐性菌感染症とがんを対象疾患として設定し、これらに対
する天然物創薬リードの創製を目指す。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件)

  • [国際共同研究] Duke University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Duke University
  • [国際共同研究] Minnesota University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Minnesota University
  • [雑誌論文] Elucidating the Structural Requirement of Uridylpeptide Antibiotics for Antibacterial Activity2020

    • 著者名/発表者名
      Yuma Terasawa, Chisato Sataka, Toyotaka Sato, Kazuki Yamamoto, Yukari Fukushima, Chie Nakajima, Yasuhiko Suzuki, Akira Katsuyama, Takanori Matsumaru, Fumika Yakushiji, Shin-ichi Yokota, and Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      J. Med. Chem.

      巻: 63 ページ: 9803-9827

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.0c00973

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Acaulide and Acaulone A2020

    • 著者名/発表者名
      Jun Hirabayashi, Fumika Yakushiji, Akira Katsuyama and Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Org, Lett

      巻: 22 ページ: 5545-5549

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c01907

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Echinomycin and Its Analogues2020

    • 著者名/発表者名
      Keita Kojima, Fumika Yakushiji, Akira Katsuyama, and Satoshi Ichikawa, Total Synthesis of Echinomycin and Its Analogues
    • 雑誌名

      Org. Lett

      巻: 22 ページ: 4217-4221

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c01268

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Synthesis Strategy for the Production of a Macrolactone of Gulmirecin A via a Ni(0)-Mediated Reductive Cyclization Reaction2020

    • 著者名/発表者名
      Shun Kitahata, Akira Katsuyama, Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Org. Lett

      巻: 22 ページ: 2697-2701

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c00665

    • 査読あり
  • [学会発表] エチノマイシンの全合成と生物活性評価2020

    • 著者名/発表者名
      小嶋啓太, 薬師寺文華, 勝山彬, 市川聡
    • 学会等名
      第62回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] ウリジルペプチド系天然物の構造活性相関研究2020

    • 著者名/発表者名
      寺澤侑馬, 佐高千里, 佐藤豊隆, 山本一貴, 勝山 彬, 松丸尊紀; 薬師寺文華, 横田伸一, 市川 聡
    • 学会等名
      反応と合成の進歩 2020 特別企画シンポジウム
  • [学会発表] フラグメント連結戦略を用いたポリミキシン誘導体ライブラリーの簡便かつ迅速な構築2020

    • 著者名/発表者名
      家口 凜太郎, 勝山 彬, 佐藤 豊孝, 横田 伸一, 市川 聡
    • 学会等名
      第32回万有札幌シンポジウム
  • [学会発表] グルミレシンAの合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜, 勝山 彬, 市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 抗緑膿菌活性を有するウリジルペプチド系天然物の構造活性相関研究2020

    • 著者名/発表者名
      寺澤 侑馬, 佐高 千里, 佐藤 豊孝, 山本 一貴, 勝山 彬, 松丸 尊紀, 薬師寺 文華, 横田 伸一, 市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 生物活性天然物の全合成と創薬リード創製の架け橋2020

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第 141年
    • 招待講演
  • [学会発表] 創薬リード開発を目指した生物活性物質の変換研究2020

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 学会等名
      第30回記念万有福岡シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Lead Discovery of Anti-cancer Agents Based on Modification of Bioactive Natural Products2020

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      The 44th Molecular Biology of Japan
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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