天然物創薬を加速するリード創製プラットホーム構築研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03345
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 天然物 / ライブラリー / 抗菌剤

研究実績の概要

本研究は、天然物を基盤とする創薬研究における、必要な天然物の誘導体を「いかにして迅速かつ網羅的に合成するか？」という至上命題に対して、①パラレルフラグメント連結戦略による迅速かつ網羅的なライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の２つの柱からなる新たな天然物創薬プラットホームの構築を行うものである。
本年度は、ヌクレオシド系抗菌天然物であるムレイドマイシン・カプラマイシンに加え、ムライマイシンを基盤として設計した単純化誘導体を対象として、研究項目①パラレルフラグメント連結戦略を検討した。各化合物に共通するウリジン部を「コア」、それに付随する部分を「アクセサリー」として、それぞれのフラグメントを合成した（アクセサリー部は92個）。次に、各フラグメントの連結を96穴プレート上で行い、各ウェル内でヒドラゾン形成反応の進行と収率をLC-MSにて確認した。両フラグメントによる生物活性評価条件でのヒドラゾン形成反応条件、同条件下におけるヒドラゾン体の安定性についても検討した。その結果、抗菌活性測定ジの培地条件下では、化合物は純分安定に存在する事を確認した。合成した化合物ライブラリーのMraY阻害活性を評価したところ、コア構造よりも10倍以上MraY阻害活性が高い誘導体を複数同定する事ができた。
研究項目②については、抗菌活性を有する環状ペプチド系天然物であるコリスチンを対象として、ヒドラゾン形成反応を利用して、LPSを標的とした動的昆布なとリアルライブラリーを構築した。LPSに強く結合する化合物の同定を継続している。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of simplified analogues of MraY inhibitory natural product with rigid scaffold (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro, Okamoto; Aoi, Ishikawa; Ryotaro, Okawa; Kazuki, Yamamoto; Toyotaka, Sato; Shinichi, Yokota; Kazuhiro, Chiba; Satoshi, Ichikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 116556
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-Phase Total Synthesis of Plusbacin A 3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Takashina, Akira Katsuyama, Rintaro Kaguchi, Kazuki Yamamoto, Toyotaka Sato, Satoshi Takahashi, Motohiro Horiuchi, Shin-ichi Yokota, Satoshi Ichikawa.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 24 ページ: 2253-2257
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-phase Synthesis of Fluorescent Analogues of Park’s Nucleotide, Lipid I and Lipid II (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsuyama, Fumika Yakushiji, Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 73 ページ: 153101
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure, solubility, and permeability relationships in a diverse middle molecule library (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Miyachi, Kayoko Kanamitsu, Mayumi Ishii, Eri Watanabe, Akira Katsuyama, Satoko Otsuguro Fumika Yakushiji, Mizuki Watanabe, Kouhei Matsui, Yukina Sato, Satoshi Shuto, Takashi Tadokoro Shunsuke Kita, Takanori Matsumaru, Akira Matsuda, Satoshi Ichikawa, Toshiaki Sunazuka, Katsumi Maenaka
  • 雑誌名: Bioorganic Med. Chem. Lett. 巻: 37 ページ: 127847
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probiotic Aspergillus oryzae produces the antitumor mediator and exhibits antitumor effects in pancreatic cancer through p38 MAPK signaling pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi, Hiroaki; Isozaki, Shotaro; Kashima, Shin; Moriichi, Kentaro; Ichikawa, Satoshi; Yamamoto Kazuki; Yamamura, Chikage; Ando, Katsuyoshi; Ueno, Nobuhiro; Akutsu, Hiroaki; Ogawa, Naoki; Fujiya, Mikihiro.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 ページ: 1107
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90707-4
  • 査読あり
• [学会発表] Synthetic and Medicinal Chemistry of Uridylpeptide Natural Products (2022)
  • 著者名/発表者名: 市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会第 142年シンポジウム「Frontiers in Synthetic Medicinal Chemistry」
  • 招待講演
• [学会発表] 新規抗菌薬の創製を指向した環状ペプチド系天然物の網羅的合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙科 和希, 勝山 彬, 薬師寺 文華, 市川 聡
  • 学会等名: 第50回複素環化学討論会
• [学会発表] スファエリミシン誘導体の設計と合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷部美友紀、仲谷岳志、引地祐太、山本一貴、薬師寺文華、勝山彬、市川聡
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会
• [学会発表] リピドⅡ誘導体の合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大川 凌太朗、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
  • 学会等名: 第33回万有札幌シンポジウム
• [学会発表] Acaulone Bの全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤井 奨、平林 淳、薬師寺 文華、勝山 彬、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第148回例会
• [学会発表] エチノマイシン誘導体の構造活性相間研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 百﨑 恭佳、小嶋 啓太、薬師寺 文華、勝山 彬、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第148回例会