タンパク質化学合成を革新するペプチド連結触媒の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03348
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山次 健三 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (30646807)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: タンパク質 / 触媒 / ペプチド / ピリジン

研究実績の概要

タンパク質はそのアミノ酸配列情報に加え、様々な化学修飾を受けて多様な機能を獲得し、生命活動の構造的・機能的根幹を成している。したがって、その機能解析、あるいはその機能を生化学的・治療的用途に用いることは重要である。その目的のために各種タンパク質合成法が開発されており、中でも短いペプチド同士を連結することで大きなタンパク質を合成する化学合成的手法がもっとも頻繁に用いられている。しかしその成熟度は十分ではなく、主には連結位置がシステインに限定されるという課題がある。本研究では、既存法とは全く異なるアプローチによって、いかなるアミノ酸位置でのペプチド連結反応を可能にする触媒を開発し、タンパク質の化学合成が抱える課題を根本的に解決することを目指している。
前年度までに見出したペプチドC末端を活性化する触媒構造とペプチドN末端を活性化する触媒構造を同時に持たせることによって、ペプチドC末端・N末端を同時に活性化する触媒の開発を目指して研究を展開した。まずペプチドN末端を活性化するホルミルピリジン骨格において、どういった置換様式であればペプチドC末端を活性化する触媒構造をホルミルピリジンのN末端活性化能を損なわずに導入可能であるかを検討し、その知見を得た。その後、各種触媒の合成とその機能評価を行ったものの、ペプチドC末端およびN末端を同時に活性化する触媒の発見には至っていない。その原因を精査したところ、ペプチドN末端を活性化するホルミルピリジン構造を触媒に導入するとC末端を活性化する触媒能が低下してしまうことがわかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画ではペプチドC末端とN末端を同時に活性化する触媒の開発を予定していたが、その開発には至らなかったため。しかし、その原因については多くの知見が得られているため、次年度以降での開発に向けて準備は整っている。

今後の研究の推進方策

代表者の別研究において、本研究でこれまで用いてきたペプチドC末端活性化触媒に代わる新規かつ高活性なアシル化触媒を見出しつつある。したがって、本年度は、この新たな触媒骨格へと母骨格を変更することで、ペプチドC末端を活性化する触媒能を維持したままペプチドN末端を活性化する構造を組み込むことを計画している。検討は、反応性の比較的高い３残基程度の短いペプチドからはじめ、長鎖ペプチド連結に向けた基盤技術の確立を目標とする。