| 研究課題/領域番号 |
19H03353
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | フッ素化学 / 不斉合成 / 相間移動触媒 / アルケン / 脱芳香族化 / ラジカル反応 / 光反応 |
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| 研究実績の概要 |
アルケンの不斉フッ素化反応においては、先に開発したアリルアミドの不斉フッ素環化反応においてアミドと触媒のカルボキラートとの水素結合が反応加速と不斉制御に重要であったことを踏まえ、ヒドロキシ基を配向基とする反応を検討した。まず、昨年度までに最適化を完了していた2-ナフトール類の脱芳香族フッ素化の汎用性を検証し、様々な置換様式の2-ナフトール類が高いエナンチオ選択性で反応することを明らかにした。その結果を有用機能性素子への変換法とともに報告することができた。これに続き、置換フェノールや置換レゾルシノールの脱芳香族不斉フッ素化の不斉制御が可能であることも確認した。生成物の構造的特徴を生かして共有結合型酵素阻害剤のデザインが可能であることから、今後、反応条件の最適化に取り組みたい。また、スルホンアミドを配向基とするアミノフッ素化としてインドール酢酸誘導体の不斉フッ素化を実施し、フルオロピロロインドリン化合物をエナンチオ選択的に合成する方法を報告した。さらにアリルアミドをモデル基質とする不斉反応の詳細を解析したところ、アルケンの置換様式に依存して触媒活性種が変化し、アルケンの面選択性が逆転するという興味深い作用機序の特徴を明らかにすることができた。
一方、C-Hフッ素化の研究に関連して、系内で発生させた炭素ラジカルがジカルボキシラート触媒存在下、50%程度ではあるもののエナンチオ選択的にフッ素化されることを見出した。本年度は、系内での炭素ラジカルの発生法および基質の配向基の検討を続けたが、これまでのところ収率よくラジカル的フッ素化を進行させることには成功していない。また、C-Hフッ素化においては、非極性溶媒中でも奏功することが最近報告されたペンタセンテトラケトンを光駆動型水素引き抜き触媒として適用したが、メチレンのケトン化を確認できるもののフッ素化は全く進行しなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、我々が独自に開発した多機能性ジアニオン型相間移動触媒を活用し、「高度に組織化されたキラル空間に置かれた高反応性フッ素化剤」を触媒的に発生させることで、これまで困難であった立体選択的フッ素化合物合成法の開発に取り組んでいる。 その鍵は、イオン結合と水素結合により触媒、基質、フッ素化剤の三者を自己会合させ、反応促進と選択性制御を同時に行うことである。
今年度は、まずアミドの反応をモデル反応として取り上げジアニオン型相間移動触媒の反応機構について詳細に研究し、アルケンの反応性に応じて触媒活性種が変化し、その結果生成物の立体選択制が逆転するという特徴を明らかとした。また、水素結合ドナーとしてヒドロキシ基を有するアルケンや芳香族化合物の不斉フッ素化を検討した。ヒドロキシ基を配向基とする研究では、2-ナフトールの不斉フッ素化に世界で初めて成功し、期待以上の成果を得た。さらに、その他のフェノール性基質でも良好な結果を得つつあり、さらに脂肪族アルコールを有するアルケンに対する反応も検討を開始できたため、アルケンのフッ素官能基化反応の研究は極めて順調に進行していると考えている。
アルカンの直接的C-Hフッ素化に関しては、光化学を利用するC-H活性化と融合させる方針で研究を継続しているが、目下のところ、反応を効率的に進行させることはできていない。しかしながら、系内で発生させた炭素ラジカル種がエナンチオ選択的にフッ素化されることを見出しており、炭素ラジカル種の立体選択性を制御可能であることは確認できた。間接的なラジカル発生法を直接的C-H活性化で置換できれば目的とするC-H不斉フッ素化に繋がることから、当初の計画と異なるものの重要な知見を得ており、研究は比較的順調に進んでいると判断している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度見いだした2-ナフトールの不斉フッ素化の知見をもとに、置換フェノールの脱芳香族不斉フッ素化の反応効率改善に向けた検討を行う。アルキル置換フェノールは先行例があるものの、クレゾール、レゾルシノール、電子求引性基が置換した置換フェノールの研究はなされておらず、代謝安定性が向上した生物活性天然物のフッ素誘導体の創製が期待される。また、本年度に続きスルホンアミドを配向基とする不斉フッ素化を検討する。スルホンアミドの求核力は低いため中間体として生じるフルオロカルボカチオンは外部求核剤で捕捉可能と予想される。さらに、脂肪族アルコールを配向基とするアルケンのフッ素化の検討を引き続き行う。次年度は、エノールエーテル基質に対するフルオロエーテル化を検討し、酸性条件でも分解しにくいアセタール化合物合成を目指す。フルオロエーテル化は創薬化学的に有用な反応であるが、これまで成功例は報告されていない。アルコールはコンフォメーションが柔軟である点が課題である。しかしながら、ジアニオン触媒がヒドロキシ基と強く水素結合すると考えられるため、すぐれた反応効率を期待できる。
また、計画に従って、C-Hフッ素化も引き続き検討する。本年度までにケトン触媒による水素引き抜きを起点とするC-Hフッ素化は相間移動触媒条件と共存できないことが分かったため、次年度は非極性溶媒中でも進行することが知られているPCETによるC-H活性化と融合できるかを中心に検討し、目標とするC-Hフッ素化の開発につながる基礎的知見を得る。一方、アルカンの直接的C-Hフッ素化をめざす前段階として、これまでに見出したラジカル的フッ素化の効率改善を引き続き検討する。このために次年度も引き続き、炭素ラジカルの発生法、基質の配向基、アニオン性相間移動触媒を検討する。
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