活性化リンパ球における生理活性脂質リゾホスファチジルセリンの産生経路の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03366
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: リゾホスファチジルセリン / PS-PLA1 / GPCR / 炎症反応

研究実績の概要

我々はリゾホスファチジルセリン(LysoPS)の産生酵素として分泌性酵素のPS特異的ホスホリパーゼA1 (PS-PLA1)を同定した。本酵素は細胞表面に露出したPSを加水分解しLysoPSを産生することでLysoPS受容体を活性化する。また、本年度の意思との共同研究でヒト臨床検体において血清中PS-PLA1レベルが全身性エリテマトーデス、ループス腎炎といった炎症を伴う疾患の患者で上昇することが分かった。今回、動物モデルを用い炎症応答時におけるPS-PLA1の発現変動、ならびにその意義の解明を試みた。
LPS投与ラットでは、肝臓のPS-PLA1 mRNA量は投与6時間後で最大値を示し、次いで血漿のPS-PLA1タンパク量が投与16時間後で最大となった。また、LPS投与マウスでは投与16時間後において血清中のLysoPSが顕著に増加した。一方でPS-PLA1-/-マウスではこのような増加は見られなかった。抗原投与モデルでは、モデル抗原であるOVAに対する炎症応答が所属リンパ節において誘導され、その結果としてリンパ球数の増加が起こる。興味深いことに、本モデルにおいてPS-PLA1-/-マウスではリンパ球数の増加が抑制されることを見出した。このような免疫応答の減弱と一致して、肺炎球菌感染モデルにおいてPS-PLA1-/-マウスでは野生型マウスと比較し肺中生菌数が有意に増加していた。
PS-PLA1がLPS誘導性の炎症応答時における主要なLysoPS産生酵素であることを見出した。更に抗原投与モデル、肺炎球菌感染モデルの解析結果よりPS-PLA1は宿主の免疫応答を賦活化する機能を有すると考えられる。今後はPS-PLA1が免疫機能を活性化する詳細なメカニズムを解析する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Emerging roles of lysophosphatidylserine as an immune modulator (2023)
  • 著者名/発表者名: Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Uwamizu Akiharu、Aoki Junken
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/imr.13204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Lysophospholipid Components in Ulcerative Colitis and Colitis-associated Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: SONODA HIROFUMI、KITAMURA CHIEKO、KANO KUNIYUKI、ANZAI HIROYUKI、NAGAI YUZO、ABE SHINYA、YOKOYAMA YUICHIRO、ISHII HIROAKI、KISHIKAWA JUNKO、MURONO KOJI、EMOTO SHIGENOBU、SASAKI KAZUHITO、KAWAI KAZUSHIGE、NOZAWA HIROAKI、AOKI JUNKEN、ISHIHARA SOICHIRO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 2461～2468
  • DOI: 10.21873/anticanres.15724
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Many Roles of Lysophospholipid Mediators and Japanese Contributions to This Field (2022)
  • 著者名/発表者名: Takagi Yugo、Nishikado Shun、Omi Jumpei、Aoki Junken
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 1008～1021
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Knowledge on Mammalian Phospholipase A1, Brief History, Structures, Biochemical and Pathophysiological Roles (2022)
  • 著者名/発表者名: Yaginuma Shun、Kawana Hiroki、Aoki Junken
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 2487～2487
  • DOI: 10.3390/molecules27082487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulations of bioactive lipids and their receptors in postmortem Alzheimer’s disease brains (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Saito Yuko、Uranbileg Baasanjav、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Aoki Junken、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 14 ページ: 1066578～1066578
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.1066578
  • 査読あり
• [学会発表] PS-PLA1-LysoPS軸の感染症免疫における機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳沼 舜, 近江 純平, 可野 邦行, 青木 淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] LysoPS受容体サブタイプ選択的アゴニストを使用したLPS2のB細胞上機能の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上水 明治, 大和田 智彦, 青木 淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会