研究課題
慢性脳低灌流症は、認知症の発症/増悪要因の1つである可能性が挙げられている。本病態モデルである両側総頸動脈狭窄(BCAS) マウスにおいて、研究代表者らは以前、同モデルにおけるCNS炎症、白質傷害および認知機能障害に、グリア細胞の一種であるミクログリアが関与することを示してきた。そこで本年度は他のグリア細胞であるアストロサイト特異的遺伝子改変マウスを用いて検討したところ、この病態の初期にアストロサイトの恒常性維持機能が関与していることが示された。そこでBCAS処置早期の脳組織からMACSによりアストロサイトを分取し、遺伝子発現変化を評価し、多角的評価を行った。また、アストロサイトにおける炎症経路に注目し、代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αに対する細胞応答についても検討した。TNFαとIL1αを共処置したマウス初代培養アストロサイトでは、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiファミリーのうち、Orai2の遺伝子発現が増加していた。Orai2をノックダウンし精査したところ、プロスタグランジンE2産生量が増加していたため、Orai2-KOマウス由来のアストロサイトを用いて検討したところ、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、Orai2がPGE2産生を負に制御していることが明らかとなった。さらに本年は、ミエリンをターゲットとしたイメージングプローブとして、放射性ヨウ素で標識したジアリールオキサジアゾール誘導体を設計・合成し評価した。この誘導体はナイーブマウスにおいて高い脳白質／灰白質比を示し、多発性硬化症モデルのEAEマウス、局所脱髄モデルのLPC投与マウスの脊髄または脳の脱髄部位において放射能集積の減少を認めた。これらの結果から、同誘導体がミエリンイメージングプローブとして機能する可能性が示された。
2: おおむね順調に進展している
CNS炎症におけるアストロサイトのCa2+透過性イオンチャネルの研究に道筋をつけることができ、また脱髄性疾患モデルを用いた放射性ヨウ素標識プローブによるミエリンイメージングを報告できた。
まずは残された課題である、グリア細胞機能制御を可能にする創薬標的としてのTRPチャネルの研究に関して注力する。一例として、マウスBCASによる慢性的な脳低灌流状態により惹起される認知機能障害におけるTRPチャネルの関与を見出していることから、引き続きin vivoおよびin vitroの両面から病態メカニズムを解析する。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件)
ACS Chemical Neuroscience
巻: 13 ページ: 363～369
10.1021/acschemneuro.1c00753
Journal of Pharmacological Sciences
巻: 146 ページ: 200～205
10.1016/j.jphs.2021.04.006
JCI Insight
巻: 6 ページ: e145632
10.1172/jci.insight.145632
