• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2020 年度 実績報告書

自閉症スペクトラム症のミトコンドリア障害と治療薬開発

研究課題

研究課題/領域番号 19H03406
研究機関東北大学

研究代表者

福永 浩司  東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)

研究分担者 松崎 秀夫  福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
篠田 康晴  東北大学, 薬学研究科, 助教 (70806405)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード自閉スペクトラム障害 / オキシトシン / アミノレブリン酸 / 遺伝子発現 / ミトコンドリア異常
研究実績の概要

自閉スペクトラム症(自閉症)は社会性障害を主徴とする神経発達障害である。私達はこれまでに自閉症モデルラットの社会性行動障害が天然アミノ酸(アミノレブリン酸)とオキシトシンの経口投与により改善することを報告した(Matsuo et al, Neuropharmacology, 2020))。本研究では,アミノレブリン酸とオキシトシンの社会性行動改善に関与する遺伝子を同定するために、バルプロ酸胎児期暴露マウス(自閉症モデル動物)を用いて神経機能改善に関わる遺伝子を網羅的に解析した。その結果、これまに自閉症との関連が示唆されている9個の遺伝子がバルプロ酸胎児期暴露マウスで変動しており、その変化がオキシトシン鼻腔内投与で完全されることを確認した。ヒト臨床研究で行われている鼻腔内投与で得られた本成果は作用機序を解明するために重要な知見である(論文準備中)。中でも KCNJ13、SOSTDC1遺伝子は自閉症を深く関わるERBB4、SHANK2と機能的に関連していることから、今後その相互作用も解明することは、自閉症のリスク因子を同定するために重要である。一方、アミノレブリン酸ではこれらの遺伝子発現異常は改善されない。Eif2s3y 遺伝子の発現低下が改善された。この遺伝子は神経のタンパク質発現に関与する遺伝子であり、今後はその下流のタンパク質について探索する。次に、自閉症患者の単核球を用いフィラックスアナライザーによるミトコンドリア機能測定システムの構築を行なった。単核球の単離、培養条件を検討し、生細胞の収率を20-30%に高めることに成功した。この条件でミトコンドリア機能を測定できることを確認した。今後は例数を増やして、ミトコンドリア機能に対するアミノレブリン酸の効果を検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究で、自閉症マウスモデルを用いて、オキシトシン とアミノレブリン酸の感受性遺伝子を同定することができた。ヒト末梢血単核級を用いて、フラックスアナライザーによりミトコンドリア機能を解析することに成功した。この方法により、患者の病態とミトコンドリア機能異常との関連、そのマカニズムを解明できる。

今後の研究の推進方策

私達はミトコンドリア機能に着目して、自閉スペクトラム症のバイオマーカーの決定と治療薬の開発を行う。松﨑秀夫博士(福井大学)との共同研究で、フラックスアナライザーによる末梢血球細胞でのミトコンドリア機能測定に成功した。この方法はバイオマーカー探索と治療薬の効果判定に有益であり、臨床研究にフィードバックできる。さらに、治療候補薬アミノレブリン酸についてはその治験薬を製薬企業から供与されるように研究チームを立ち上げた。最終年度には治療候補薬の作用機序と臨床研究を加速させる。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] T-type Ca2+ channel enhancer SAK3 administration improves the BPSD-like behaviors in AppNL?G-F/NL?G-F knock-in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Degawa Tomohide、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 146 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.02.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An α-synuclein decoy peptide prevents cytotoxic α-synuclein aggregation caused by fatty acid binding protein 3.2021

    • 著者名/発表者名
      Fukui N, Yamamoto H, Miyabe M, Aoyama Y, Hongo K, Mizobata T, Kawahata I, Yabuki Y, Shinoda Y, Fukunaga K, Kawata Y.
    • 雑誌名

      J Biol Chem.

      巻: Apr 13 ページ: 100663

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100663

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of design grammar of peptides for regulating liquid droplets and aggregates of FUS2021

    • 著者名/発表者名
      Kamagata Kiyoto、Chiba Rika、Kawahata Ichiro、Iwaki Nanako、Kanbayashi Saori、Maeda Kana、Takahashi Hiroto、Hirano Atsushi、Fukunaga Koji、Ikeda Keisuke、Kameda Tomoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 6643

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86098-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Role of CaMKII and ERK Signaling in Addiction2021

    • 著者名/発表者名
      Jia Wenbin、Kawahata Ichiro、Cheng An、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 3189~3189

    • DOI

      10.3390/ijms22063189

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppression of α-synuclein propagation after intrastriatal injection in FABP3 null mice2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Kazuya、Kawahata Ichiro、Melki Ronald、Bousset Luc、Owada Yuji、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1760 ページ: 147383~147383

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2021.147383

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epidermal Fatty Acid-Binding Protein 5 (FABP5) Involvement in Alpha-Synuclein-Induced Mitochondrial Injury under Oxidative Stress2021

    • 著者名/発表者名
      Wang Yifei、Shinoda Yasuharu、Cheng An、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 9 ページ: 110~110

    • DOI

      10.3390/biomedicines9020110

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Single Administration of the T-Type Calcium Channel Enhancer SAK3 Reduces Oxidative Stress and Improves Cognition in Olfactory Bulbectomized Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Yuan Dian、Cheng An、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Xu Jing、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 741~741

    • DOI

      10.3390/ijms22020741

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dopamine D2 Long Receptors Are Critical for Caveolae-Mediated α-Synuclein Uptake in Cultured Dopaminergic Neurons2021

    • 著者名/発表者名
      Kawahata Ichiro、Sekimori Tomoki、Wang Haoyang、Wang Yanyan、Sasaoka Toshikuni、Bousset Luc、Melki Ronald、Mizobata Tomohiro、Kawata Yasushi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 9 ページ: 49~49

    • DOI

      10.3390/biomedicines9010049

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impaired Acquisition of Nicotine-Induced Conditioned Place Preference in Fatty Acid-Binding Protein 3 Null Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Jia Wenbin、Wilar Gofarana、Kawahata Ichiro、Cheng An、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Molecular Neurobiology

      巻: 58 ページ: 2030~2045

    • DOI

      10.1007/s12035-020-02228-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 5 Mediates Cell Death by Psychosine Exposure through Mitochondrial Macropores Formation in Oligodendrocytes2020

    • 著者名/発表者名
      Cheng An、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 8 ページ: 635~635

    • DOI

      10.3390/biomedicines8120635

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intranasal Administration of Conditioned Medium from Cultured Mesenchymal Stem Cells Improves Cognitive Impairment in Olfactory Bulbectomized Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Kojima Kazuhiro、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Yoshihara Sei-ichi、Oki Katsuyuki、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Advances in Alzheimer's Disease

      巻: 09 ページ: 47~56

    • DOI

      10.4236/aad.2020.93004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor2020

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 5525~5525

    • DOI

      10.3390/ijms21155525

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SAK3 Administration Improves Spine Abnormalities and Cognitive Deficits in AppNL-G-F/NL-G-F Knock-in Mice by Increasing Proteasome Activity through CaMKII/Rpt6 Signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Izumi Hisanao、Kawahata Ichiro、Shinoda Yasuharu、Helmstetter Fred J.、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 3833~3833

    • DOI

      10.3390/ijms21113833

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Alzheimer disease-related memory deficits are associated with the deceased proteasome activity by impaired CaMKII/Rpt6 signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      第14回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
    • 国際学会
  • [学会発表] Alzheimer disease-related memory deficits are associated with the deceased proteasome activity by impaired CaMKII/Rpt6 signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Kohji Fukunaga, Ichiro Kawahata
    • 学会等名
      第14回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel therapeutic targets for Parkinson’s disease and movement disorders.2020

    • 著者名/発表者名
      Kawahata I, Hoshino K, Hasegawa K, Ichinose H, Kobayashi K and Fukunaga K
    • 学会等名
      AAT-AD/PD 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel regulatory mechanism for tyrosine hydroxylase gene expression and its ubiquitin-proteasomal degradation.2020

    • 著者名/発表者名
      Kawahata I and Fukunaga K
    • 学会等名
      第14回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2021-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi