うつ病の薬物治療戦略：ドパミン神経系を標的とした新規治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03410
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
• 研究分担者: 河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135) ; 大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865) ; 黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690) ; 外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884) ; 首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 治療抵抗性うつ病 / アンヘドニア / 抗うつ薬 / ドパミン

研究実績の概要

うつ病の病態には、セロトニン神経系に加えてドパミン神経系の異常が密接に関わっている。抗うつ薬はセロトニン神経系に作用する薬物（SSRI）が主流であるが、治療抵抗性うつ病やアンヘドニアに有効な新規薬物療法の開発が望まれている。我々は、SSRIの作用効率やアンヘドニアの病態にドパミン神経系およびその制御機構が重要であることを明らかにした。本研究では、ドパミン神経系のうつ病の病態における役割と治療標的としての可能性を明確にし、治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアに対する新規薬物療法の開発を目指す。
治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアに対する新規薬物療法の開発戦略として、(1) ドパミン神経系におけるp11の機能解析に基づいた治療法開発、(2) アンヘドニアモデル（側坐核コリン作動性介在神経におけるp11欠損マウス）を用いた治療法開発、(3) 海馬歯状回顆粒細胞のD1受容体発現機構解析に基づいた治療法開発、(4) デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性炎症性腸疾患モデルのうつ病モデルとしての有用性確立とドパミン機能異常解析に基づいた治療法開発を行っている。初年度には、DBH-Cre p11 cKOマウス、CIN選択的5-HT1B受容体cKOマウス、DSS急性炎症うつ病モデルマウスを作製し、それらのモデルマウスを用いた解析を開始することができた。さらに、海馬歯状回とドパミン神経系により構成される神経回路の解析により新たな知見が得られてきており、予定通りの研究を実施することができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ドパミン神経系のうつ病の病態における役割を明確にし、治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアに対する新規薬物療法の開発を目指して、以下の研究を実施した。
1.ドパミン神経系におけるp11の機能解析に基づいた治療法開発：ドパミン神経サブタイプ・回路におけるp11の役割を、(1)ドパミン神経回路：中脳辺縁系 vs.中脳皮質系、(2)ドパミンを共放出する青斑核ノルアドレナリン神経回路に絞って解析している。青斑核ノルアドレナリン神経でのp11の機能を明らかにするためにDBH-Cre p11 cKOマウスを作製した。
2.アンヘドニアモデルを用いた治療法開発：報酬刺激でCINが活性化される機序を明らかにするために、海馬からのグルタミン酸神経入力によるCIN活性化とp11の役割についての解析を開始した。さらに、p11がCIN活性を調節する分子メカニズムを明らかにするために、CIN選択的5-HT1B受容体cKOマウスを作製し解析を実施している。
3.海馬歯状回顆粒細胞のD1受容体発現解析に基づいた治療法開発： D1受容体プロモーター活性の高い海馬歯状回顆粒細胞を化学遺伝学的手法を用いて選択的に活性化し、うつ様行動に及ぼす影響を検討した。
4.DSS急性炎症うつ病モデルの確立とドパミン機能異常解析に基づいた治療法開発：DSSによる腸管の急性炎症がうつ様行動をきたすDSS急性炎症うつ病モデルを確立した。このモデルを用いて、TDO阻害薬である680C91の効果を検証中である。

今後の研究の推進方策

ドパミン神経系のうつ病の病態における役割を明確にし、治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアに対する新規薬物療法の開発を目指して、以下の研究を引き続き実施する。
1.ドパミン神経系におけるp11の機能解析に基づいた治療法開発：ドパミン神経サブタイプ・回路におけるp11の役割を、(1)ドパミン神経回路：中脳辺縁系 vs.中脳皮質系、(2)ドパミンを共放出する青斑核ノルアドレナリン神経回路の解析を継続して実施する。DBH-Cre p11 cKOマウスは作製済みであり、生化学的・行動学的解析を実施する。
2.アンヘドニアモデルを用いた治療法開発：報酬刺激でCINが活性化される機序を明らかにするために、海馬からのグルタミン酸神経入力によるCIN活性化とp11の役割についての解析を継続して実施する。さらに、 ChAT-Cre 5-HT1bR cKOマウスを用いて、p11がCIN活性を調節する分子メカニズムを検討する。
3.海馬歯状回顆粒細胞のD1受容体発現解析に基づいた治療法開発： (1) 顆粒細胞におけるD1受容体過剰発現は抗うつ作用を示すのか、(2) D1受容体プロモーター活性の制御機構について継続して検討を行う。
4.DSS急性炎症うつ病モデルの確立とドパミン機能異常解析に基づいた治療法開発： DSS急性炎症モデルがうつ様行動を示すことを明らかにした。DSS急性炎症うつモデルにおいて、IL-1β産生抑制作用を示す680C91が抗うつ作用を示すか、ドパミン神経伝達を改善できるかを検討する。

研究成果

• [国際共同研究] ロックフェラー大学/アラバマ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ロックフェラー大学/アラバマ大学
• [国際共同研究] 大邱・慶北科学技術院（ＤＧＩＳＴ）(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: 大邱・慶北科学技術院（ＤＧＩＳＴ）
• [雑誌論文] Adolescent psychosocial stress enhances sensitization to cocaine exposure in genetically vulnerable mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikida Takatoshi、Morita Makiko、Kuroiwa Mahomi、Macpherson Tom、Shuto Takahide、Sotogaku Naoki、Niwa Minae、Sawa Akira、Nishi Akinori
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 151 ページ: 38～45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voluntary exercise is motivated by ghrelin, possibly related to the central reward circuit (2020)
  • 著者名/発表者名: Mifune Hiroharu、Tajiri Yuji、Sakai Yusuke、Kawahara Yukie、Hara Kento、Sato Takahiro、Nishi Yoshihiro、Nishi Akinori、Mitsuzono Ryouichi、Kakuma Tatsuyuki、Kojima Masayasu
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 ページ: 123～132
  • DOI: 10.1530/JOE-19-0213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gap Junctions Interconnect Different Subtypes of Parvalbumin-Positive Interneurons in Barrels and Septa with Connectivity Unique to Each Subtype (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Naoki、Nishi Akinori、Fukuda Takaichi
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 29 ページ: 1414～1429
  • DOI: 10.1093/cercor/bhy038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three divisions of the mouse caudal striatum differ in the proportions of dopamine D1 and D2 receptor-expressing cells, distribution of dopaminergic axons, and composition of cholinergic and GABAergic interneurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Nagayoshi I, Nishi A, Fukuda T
  • 雑誌名: Brain Struct Funct 巻: 224 ページ: 2703-2716
  • DOI: 10.1007/s00429-019-01928-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, Ohnishi T, Toyoshima M, Balan S, Maekawa M, Shimamoto-Mitsuyama C, Iwayama Y, Ohba H, Watanabe A, Ishii T, Shibuya N, Kimura Y, Hisano Y, Murata Y, Hara T, Morikawa M, Hashimoto K, Nozaki Y, Toyota T, Wada Y, Tanaka Y, Kato T, Nishi A, ... Uchida K, Kimura H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 ページ: e10695
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Obligatory roles of dopamine D1 receptors in the dentate gyrus in antidepressant actions of SSRI. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuto T, Kuroiwa M, Sotogaku N, Kawahara Y, Ohnishi Y, Hanada H, Nishi A
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Role of dopamine D1 receptors in antidepressant action of SSRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishi A
  • 学会等名: 2nd Mini-symposium on Neuroglia in Health and Disease at Ljubljana University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p11 in cholinergic interneurons of the nucleus accumbens is essential for dopamine responses to rewarding stimuli. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanada Y, Kawahara Y, Ohnishi Y, Shuto T, Kuroiwa M, Sotogaku N, Greengard P, Sagi Y, Nishi A
  • 学会等名: Federation of European Physiology Society (FEPS)
  • 国際学会
• [学会発表] Dopamine D1 receptors in the dentate gyrus amplify therapeutic action of SSRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuto T, Kuroiwa M, Sotogaku N, Kawahara Y, Ohnishi O, Hanada Y, Nishi A
  • 学会等名: 6th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Role of dopamine D1 receptors in antidepressant action of SSRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishi A
  • 学会等名: Communication and Sharing Workshop: 2nd Dopamine & Schizophrenia, at KBRI
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 久留米大学医学部薬理学講座ホームページ What's new
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/pharm/index.html