腫瘍抑制分子がRASシグナル伝達において果たす非腫瘍抑制的役割

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03414
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80313237)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / がん / 細胞死 / 腫瘍抑制

研究実績の概要

腫瘍抑制分子RASSF、および、RASSFと関係する腫瘍抑制シグナルHippo pathwayの破綻をもつヒトがんは、悪性度が高く、予後不良を招く。この事実は、これらの機能が腫瘍抑制機構として重要であることを顕著に示している。2020年度には、これらに関連して以下の成果をあげた。
RASSFの一つであるRASSF6に結合する分子UNC119が活性型RASに結合して、RASとRASSF6の結合を強め、活性型RAS存在下でRASSF6-MDM2-p53 axisによる腫瘍抑制効果を惹起し、RASによる発がんを抑制する作用を示すことを明らかにした。
Chemical biology手法により、ヒトがんの悪性化に寄与することが知られていたCSE1L（別名Exportin2）がHippo pathwayの標的分子であるTAZの細胞核移送に関わること、TAZとCSE1Lが協働的に作用してがんを悪性させることを明らかにした。
細胞を熱ショックに曝露するとSRCが活性化し、Hippo pathwayの標的分子であるYAP1を負に制御するキナーゼLATSと脱リン酸化酵素を含む細胞質内構造が形成され、LATSの活性が抑制され、YAP1が細胞核に集積しNF-kBシグナルを増強することを見出した。
以上は、いずれ従来、全く知られていなかった知見であり、RASSFとHippo pathwayの理解に貢献する成果である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2020年度はコロナ感染に伴う研究活動制限のため、当初予定していた実験、とくに動物使用実験が行えなかった。2020年度の終盤、コロナ感染が、小休止を得た時期に、遅れの一部を取り戻したが、予定していた実験の全てを行うことはできなかった。そのため、「やや遅れている」と評価した。

今後の研究の推進方策

2020年度に予定していた研究費の一部を2021年度に繰り越し、遅れを取り戻すべく研究を遂行する。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock induces the nuclear accumulation of YAP1 via SRC (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xinliang、Maruyama Junichi、Iwasa Hiroaki、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 399 ページ: 112439～112439
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112439
• [雑誌論文] The RAS-interacting chaperone UNC119 drives the RASSF6?MDM2?p53 axis and antagonizes RAS-mediated malignant transformation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takanobu、Nakamura Takeshi、Inaba Hironori、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nakata Takao、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 11214～11230
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a novel compound that promotes myogenesis via?Akt and transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) in mouse C2C12 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodaka Manami、Mao Fengju、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Kitamura Masami、Xu Xiaoyin、Yang Zeyu、Nakagawa Kentaro、Maruyama Junichi、Ishii Kana、Akazawa Chihiro、Oyaizu Takuya、Yamamoto Naoki、Ishigami-Yuasa Mari、Tsuemoto Nozomi、Ito Shigeru、Kagechika Hiroyuki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: 0231265～0231265
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231265
  • 査読あり / オープンアクセス