腫瘍抑制分子がRASシグナル伝達において果たす非腫瘍抑制的役割

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03414
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80313237)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / がん / 老化

研究実績の概要

腫瘍抑制分子RASSF6と、転写因子TEADと共役し発がんに関係するTAZとYAP1（腫瘍抑制シグナルHippo pathwayにより負に制御される分子として知られる）に、関連して以下の成果を上げた。
RASSF6結合分子UNC119が活性型RASに結合して、RASとRASSF6の結合を強めることを見出した。これにより活性型RAS存在下でRASSF6-MDM2-p53 axisが活性化され、RASによる発がんが抑制される。また、RASSF6が細胞質と細胞核を行き来すること、DNA損傷刺激が入るとCDK9により細胞核内蛋白質BAF53がリン酸化され、リン酸化されたBAF53がRASSF6をトラップするため、RASSF6は細胞核に集積することを見出した。細胞核内でRASSF6はさらにBAF60a、p53を含む複合体を作り、p53標的遺伝子転写を活性化し、DNA修復、細胞死を誘導する。
Rassf6 KOマウス胎児由来線維芽細胞においてRASによる腫瘍増殖が増強すること、Rassf6ノックアウトマウスではNF-kBシグナルが亢進し炎症反応が増強することを明らかにした。
Chemical biology手法により、ヒトがんの悪性化に寄与することが知られていたCSE1LがTAZの細胞核移送に関わること、TAZとCSE1Lが協働的に作用してがんを悪性させることを明らかにした。
細胞を熱ショックに曝露するとSRCが活性化し、YAP1を負に制御するキナーゼLATSと脱リン酸化酵素を含む凝集体が形成され、LATSの活性が抑制され、YAP1が細胞核に集積しNF-kBシグナルを増強すること、YAP1がPKCによってリン酸化されると、リン酸化されたYAP1の多くは細胞質に移行するが、一部はSUMO化して細胞核に留まり、TEADではなくp73と共役し、腫瘍抑制的に働くことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase Cα activation switches YAP1 from TEAD‐mediated signaling to p73‐mediated signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinclear Caleb Kwame、Maruyama Junichi、Nagashima Shunta、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kuleape Joshua Agbemefa、Iwasa Hiroaki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 1305～1320
  • DOI: 10.1111/cas.15285
• [雑誌論文] DNA Damage Triggers the Nuclear Accumulation of RASSF6 Tumor Suppressor Protein via CDK9 and BAF53 To Regulate p53 Target Gene Transcription (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuleape Joshua Agbemefa、Hossain Shakhawoat、Sinclear Caleb Kwame、Shimizu Takanobu、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 ページ: 310～321
  • DOI: 10.1128/MCB.00310-21
• [雑誌論文] Characterization of mouse embryonic fibroblasts derived from <i>Rassf6</i> knockout mice shows the implication of Rassf6 in the regulation of NF‐κB signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Mayu、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kitamura Masami、Niimura Kyohei、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Hiraoka Yuichi、Yamamoto Kohei、Kitagawa Masanobu、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 ページ: 999～1013
  • DOI: 10.1111/gtc.12901
• [雑誌論文] Loss of <i>Caenorhabditis elegans</i> homologue of human MOB4 compromises life span, health life span and thermotolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Jahan Momotaj、Iwasa Hiroaki、Kuroyanagi Hidehito、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 ページ: 798～806
  • DOI: 10.1111/gtc.12891
• [雑誌論文] CSE1L promotes nuclear accumulation of transcriptional coactivator TAZ and enhances invasiveness of human cancer?cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Shunta、Maruyama Junichi、Honda Kaori、Kondoh Yasumitsu、Osada Hiroyuki、Nawa Makiko、Nakahama Ken-ichi、Ishigami-Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Sugimura Haruhiko、Iwasa Hiroaki、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 ページ: 100803～100803
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100803
• [雑誌論文] Heat shock induces the nuclear accumulation of YAP1 via SRC (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xinliang、Maruyama Junichi、Iwasa Hiroaki、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 399 ページ: 112439～112439
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112439