ALKの新規リガンドとその活性化機構

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03415
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究分担者: 坂元 一真 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (60612801)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ALK / 受容体型チロシンキナーゼ / デルマタン硫酸 / 神経軸索再生 / 受容体型チロシンフォスファターゼ

研究実績の概要

ALK(anaplastic lymphoma kinase)の中枢神経での機能はほとんど分かっていない。また、その生理的リガンドが未だ不明である。研究代表者らは神経軸索再生を阻害する受容体型チロシンフォスファターゼPTPRσに対抗する新しいキナーゼを探索し、ALKに強い神経軸索再生能を発見した。PTPRσリガンドとのアナロジーを想定して硫酸化糖鎖をスクリーニングすると、硫酸化糖鎖の一つデルマタン硫酸（DS）が強力にALKを活性化し、ALK依存的に神経軸索再生を促進することが分かった。本研究では、DSがALKに対して十分な親和性とクラスタリング誘導を起こすことを明らかにした。さらにALKの活性化機構の全容解明のために近位依存性標識法BioIDにより、ALKと相互作用する分子群を同定した。加えて従前の研究代表者らの研究成果によりPTPRσとALKのクロストークが予想されるためにPTPRσと相互作用する分子群もBioID法により同定した。その結果、この相反する機能を持つ2つの酵素に共通する基質分子群があることが判明した。すなわちALKによってリン酸化され、PTPRσによって、脱リン酸化される分子群である。これまではレクチンと総称される、結合機能をメインとする糖鎖結合タンパク質は存在したが、シグナル伝達を伴う酵素活性を有する受容体への注目はなかった。従って、本研究は糖鎖によるシグナル伝達という新しいコンセプトを確立する上でも重要である。今後はこれらの分子スイッチの生理学的意味について、神経を舞台に研究が展開できる。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Enoxaparin promotes functional recovery after spinal cord injury by antagonizing PTPRσ. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ozaki T, Morozumi M, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 340 ページ: 113679.
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113679.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of PTPRσ-interacting proteins by proximity-labelling assay. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gong Y, Abudureyimu S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 69 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of tumor necrosis factor-α and epidermal growth factor induces the adrenergic-to-mesenchymal transdifferentiation in SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Tsubota S, Nishio N, Takahashi Y, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 ページ: 715-724
  • DOI: 10.1111/cas.14760.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type IIa RPTPs and Glycans: Roles in Axon Regeneration and Synaptogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Ozaki T, Suzuki Y, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 ページ: 5524
  • DOI: 10.3390/ijms22115524.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa K, Nadanaka S, Kadomatsu K, Kitagawa H
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 4 ページ: 114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate N-acetylgalactosyltransferase-1 knockout shows milder phenotype in experimental autoimmune encephalomyelitis than in wild type. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inada R, Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Kadomatsu K, Takeuchi K, Igarashi M, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 31 ページ: 260-265.
  • DOI: 10.1093/glycob/cwaa072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of novel Midkine binding protein by BioID2-based proximity labeling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Komata Y, Tsubota S, Sakamoto K, Ikematsu S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 83 ページ: 495-508
  • DOI: 10.18999/nagjms.83.3.495.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dermatan sulfate is an activating ligand of anaplastic lymphoma kinase. (2021)
  • 著者名/発表者名: Machino M, Gong Y, Ozaki T, Suzuki Y, Watanabe E, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 27 ページ: 63-70.
  • DOI: 10.1093/jb/mvab085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-throughput identification and determination of aminoglycoside antibiotics in human plasma using UPLC-Q-ToF-MS. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minohara S, Fujishiro M, Lee XP, Imai A, Hashimoto M, Hasegawa C, Kuroki T, Kadomatsu K, Kumazawa T, Kato A, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Eur J Mass Spectrom 巻: 27 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1177/14690667211003196.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 ページ: e142464
  • DOI: 10.1172/jci.insight.142464
  • 査読あり
• [学会発表] 糖鎖って何？～「糖鎖、ゲノム、タンパク質」命（いのち）を紡ぐ3つの鎖～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第1回 iGCOREサイエンスカフェ
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎医学から産学官民連携まで～老化との包括的な対峙 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第63回 日本老年医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト糖鎖プロジェクトと医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第2回生体防御医学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 生命科学の中のヒューマングライコームプロジェクト (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Chondroitin sulefate, heparan sulfate and PTP &σ :Roles in axon regeneration and synaptogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Kenji
  • 学会等名: 3rd Australasian Glycoscience Symposium (3rd AGS).
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 「神経回路再生ならびに小児がん神経芽腫の研究」最先端ナノライフシステム研究第Ⅱ編 マイクロ・ナノメカトロニクス研究 3章 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元一真 尾崎智也 坪田庄真 郷詩織 鈴木佑治 門松健治
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 丸善プラネット
• [図書] 細胞のメカニズムと神経疾患～オートファジーと軸索、神経変性疾患～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Clinical Neuroscience
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科生物化学講座分生物学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/