研究課題
Transient receptor potential (TRP)タンパク質は、生体内外環境の化学的・物理学的変化を感知して活性化開口し、Na+、Ca2+等を透過させる陽イオンチャネルである。近年、この一般的な理解を超えて、複数のTRPアイソフォームにおける陽イオン透過とは異なる「非チャネル機能」が発見された。しかし、それらは機構や生物学的意義の裏付けに乏しく、未解明のままである。本研究は28種のTRPアイソフォームのうち、活性酸素種H2O2、ADP ribose、及び37℃以上で活性化開口し、高いNa+及びCa2+透過性を示すTRPM2に焦点を当て、その「非チャネル機能」の解明を目指した。TRPM2のN-末端側細胞質ドメインの相互作用タンパク質の網羅的探索により得られたSignal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)は、H2O2によるTRPM2を介した陽イオンチャネル電流・Ca2+流入の活性化を強く阻害した。また、組み換え発現及び内在性のSTAT3とTRPM2の共発現はH2O2存在下でそれぞれの発現レベルを激減させることも見つけた。さらに、担癌させたTRPM2ノックアウ（KO）トマウスの腫瘍関連マクロファージを解析したところSTAT3の発現及びシグナル伝達能が亢進しており、下流遺伝子の血管内皮細胞増殖因子VEGFの上昇がみられ、新生血管の過剰な形成が誘導されるとともに未成熟に遅滞する様子も観察された。一方、TRPM2 KOマウスにおいては、薬物誘導性の炎症下で誘導される炎症マーカータンパク質が減少していた。このように、TRPM2において、会合体形成によりSTAT3シグナルを抑制し、マクロファージの炎症型と創傷治癒型の機能的分極を調整するという「非チャネル機能」を見出した。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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