| 研究課題/領域番号 |
19H03426
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
奥田 晶彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60201993)
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| 研究分担者 |
鈴木 歩 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (80639708)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 減数分裂 / 生殖細胞 / PRC1 / Max |
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| 研究実績の概要 |
私たちは、以前、非生殖細胞であるES細胞が、生殖細胞と同様に、減数分裂を開始し、第一減数分裂の途中まで進めることができる潜在能力を有しており、かつ非典型的PRC1複合体の一つであるPRC1.6が、ES細胞が持つその潜在能力が発揮されないように強力に抑制していることを明らかにしている。本研究課題の最大の目的は、このPRC1.6複合体が、異所性の減数分裂のみならず、生殖細胞での生理的な減数分裂についても制御している可能性を追求することである。2019年度において行ったことは、PRC1.6複合体を構成するサブユニットの一つをコードするMax遺伝子の両脇にloxP配列を持つコンディショナルノックアウトマウスにおいて、Max遺伝子を胎生期の雄及び雌の始原生殖細胞において特異的に欠失させたことである。その結果、雌の始原生殖細胞では、本来の減数分裂が起こるよりも早期に減数分裂が誘導され、一方、雄の始原生殖細胞では、ES細胞と同様に、異所性に減数分裂が誘導されることが確認できた。その他の成果としては、以前から同定していた、PRC1.6複合遺体におけるMaxのパートナー因子であるMgaタンパク質をコードする遺伝子から産生されるMgaバリアントが生殖細胞における減数分裂時期特異的に産生されること、かつそのMgaバリアントから作られる変異タンパク質は、PRC1.6複合体の構築に対して強力に抑制することを見つけた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究を始める前は、PRC1.6複合体が減数分裂に対する抑制因子であるという結論は、ほとんどすべてES細胞における異所性の減数分裂を解析対象として導いた結論であったが、2019年度においては、Maxコンディショナルマウスを用いたMax遺伝子の生殖細胞でのノックアウトが、ES細胞におけるノックアウトと同様に減数分裂を誘導することを示すことができた。中でも、本来、胎生期では減数分裂を開始しない雄の始原生殖細胞でもMax遺伝子のノックアウトにより、減数分裂が惹起されることを明らかにすることができたことは、Maxタンパク質を含むPRC1.6複合体が生理的な減数分裂を調節していることを極めて強く示唆する重要なデータであると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今までに、生殖細胞でのMax遺伝子のノックアウトが減数分裂関連遺伝子の発現亢進を引き起こすことを明らかにすることができているが、厳密にいえば、Max遺伝子が欠失した細胞でのみ減数分裂が誘導されていることを確定できるデータを得ることができておらず、それ故、今後は、シングルセル解析であるとか二重免疫染色等により、その点について明確にしていきたいと考えている。
Mgaバリアントに関する研究については、Mgaバリアントの産生時期における更なる詳細な解析を行うとともに、生殖細胞が減数分裂を開始する際に、Mgaバリアントから作られる変異Mgaタンパク質が実際にPRC1.6複合体形成に対してネガティブに働いているという直接的なデータを得たいと考えている。
そのほか、Mgaタンパク質がT boxとbHLH-LZという2つのDNA結合領域を持つことの重要性についても明らかにしていきたいと考えている。
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