| 研究課題/領域番号 |
19H03427
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
土田 邦博 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 教授 (30281091)
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| 研究分担者 |
常陸 圭介 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 助教 (10508469)
中谷 直史 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 助教 (00421264)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 筋萎縮 / 筋肥大 / 長鎖非翻訳RNA / マイオジェニン / GDF / BMP / 異所性骨化 / 薬剤スクリーニング |
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| 研究実績の概要 |
骨格筋は、遺伝性神経筋難治疾患、慢性炎症、がん悪液質、老化といった様々な病態で障害される。筋組織は、筋衛星細胞からの秩序だった分化システムが巧妙に働くことで形成されていく。近年、長鎖非翻訳RNA (lncRNA)の機能解析が進み、筋分化、筋形成、筋萎縮・筋肥大に寄与することが解明されている。マイオジェニンのプロモーター領域から発現する lncRNA (myoparr)を同定した。複数の筋萎縮モデルと筋肥大モデルで、筋分化やゲノムインプリンティング制御に関わる12種のlncRNAの発現変化を精査し、共通に変化する分子と固有な発現変動を示す分子群に分別可能であることを示し英文論文として公表した。Myoparrに関しては、マイオジェニン遺伝子の発現の活性化を通じて、筋分化経路への運命決定に必須であること、miRNA133, 206などの発現調節を介して細胞周期制御に関わること、活性には転写コファクターであるDdx17との会合が重要であり、特にDdx17とヒストンアセチルトランスフェラーゼのPCAFとの会合の調節の重要性を示した。さらに、myoparr阻害核酸の投与で、マイオジェニンの発現誘導が阻害され、神経原性筋萎縮が緩和されることを示した。その経路の一つに筋萎縮抑制に作用する分泌因子の一つであるGDF5の発現誘導が関与することを示した。骨格筋が障害される病態の中に、骨格筋内異所性骨化がある。外傷、脳神経・脊髄神経障害、関節置換手術などでも見られる。骨化の起源となる細胞は本研究グループが見出したPDGFRα陽性間葉系前駆細胞である。ヒト骨格筋試料を用いて、間質に存在する間葉系幹細胞を増殖させ、アルカリフォスファターゼ活性とアリザリンレッド染色を定量し、骨化抑制薬の薬剤スクリーニングを行い抗ヒスタミン薬の１種がBMPの活性を制御することで骨化阻害に有効であることを突き止めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
骨格筋分化に寄与する新たな長鎖非翻訳核酸の解析は新たな機構の解析であり、脚光を浴び、「神経を損傷した時に骨格筋が萎縮する症状の緩和に成功」として新聞報道された。異所性脂肪化抑制薬のスクリーニングに続き、異所性骨化を抑制するドラッグリポジショニングにも成功した。筋萎縮に関与する新たなタンパク質翻訳後修飾因子も見出しており、計画以上に進展していると判断できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
発見したマイオジェニンプロモーター由来の長鎖非翻訳核酸に会合するRNA結合分子は複数種見出しており、解析を進行させる。そして、筋肥大モデルで発現が増加する分子としてタンパク質翻訳後修飾分子を見出し、解析に着手する。CRISPR/Cas9を用いた遺伝子破壊マウスも既に作成し、解析を行える環境を整えている。
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