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2020 年度 実績報告書

骨格筋分化と筋萎縮に作用する新規非翻訳核酸の作動原理の解明と筋萎縮治療法への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19H03427
研究機関藤田医科大学

研究代表者

土田 邦博  藤田医科大学, 総合医科学研究所, 教授 (30281091)

研究分担者 常陸 圭介  藤田医科大学, 総合医科学研究所, 助教 (10508469)
中谷 直史  星城大学, リハビリテーション学部, 准教授 (00421264)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード筋萎縮 / 筋肥大 / 長鎖非翻訳RNA / 老化筋萎縮 / GDF / 筋衛星細胞 / 間葉系前駆細胞
研究実績の概要

筋組織は、筋衛星細胞からの秩序だった分化システムが巧妙に働くことで形成されていく。近年、長鎖非翻訳RNA (lncRNA)の機能解析が進み、筋分化、筋形成、筋萎縮・筋肥大に寄与することが解明されている。マイオジェニンのプロモーター領域由来の lncRNA (myoparr)を同定した。Myoparr阻害核酸の生体投与で、マイオジェニンの発現誘導が阻害され、神経原性筋萎縮が緩和されることを示した。その経路の一つに筋萎縮抑制に作用する分泌因子の一つであるGDF5の発現誘導と下流のsmad1/5/8シグナルが関与する。
複数の筋萎縮モデルと筋肥大モデルで、複数のlncRNAの発現変化を精査した。萎縮系で共通に変化する分子と特有な発現変動を示す分子群に分別可能であることを示した。廃用性筋萎縮群である坐骨神経遮断、ギブス固定、全身性筋萎縮群である大腸がん担がん悪液質モデル、飢餓刺激を解析した。筋肥大モデルとしてミオスタチン遺伝子破壊・代償性足底筋肥大系を用いて、共通に発現変動するlncRNA, mRNA群を絞り込んだ。LncMyodとlinc-MD1の発現を指標にすることで、廃用性筋萎縮群と全身性筋萎縮群とが区別可能であった。全ての筋萎縮系で共通に変動する新規のlncRNAを複数同定した。骨格筋には, 筋衛星細胞以外に、筋線維間の間質に我々が見出した間葉系前駆細胞 (FAP細胞)が存在する。間葉系前駆細胞の除去が新たな筋萎縮モデルとなることを見出した。間葉系前駆細胞が運動神経の軸索や神経筋接合部に隣接し、老化モデルではシュワン細胞の変性が生じていることを見出した。間葉系前駆細胞由来の分泌因子であるGdf10 (BMP3b)の発現低下が加齢による筋萎縮の要因になり、老齢筋萎縮モデルにGdf10を持続投与することで筋萎縮とシュワン細胞の変性が改善されることを示すデータを得た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

筋萎縮に関与する多くの新たな長鎖非翻訳RNAやタンパク質翻訳後修飾因子を見出しており、計画以上に進展していると判断できる。

今後の研究の推進方策

発見したマイオジェニンプロモーター由来の長鎖非翻訳核酸に会合するRNA結合分子で解析中の分子があり、解析を進行させる。筋肥大モデルで発現が増加するタンパク質翻訳後修飾分子を見出したので、CRISPR/Cas9を用いた遺伝子破壊マウスを作成する。網羅的質量分析計による解析で標的筋タンパクを見出しており、解析を進捗させる。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Quaid-i-Azam University/Islamia University of Bahawalpur(パキスタン)

    • 国名
      パキスタン
    • 外国機関名
      Quaid-i-Azam University/Islamia University of Bahawalpur
  • [国際共同研究] University of Malaya(マレーシア)

    • 国名
      マレーシア
    • 外国機関名
      University of Malaya
  • [雑誌論文] An Analysis of Differentially Expressed Coding and Long Non-Coding RNAs in Multiple Models of Skeletal Muscle Atrophy2021

    • 著者名/発表者名
      Hitachi Keisuke、Nakatani Masashi、Kiyofuji Yuri、Inagaki Hidehito、Kurahashi Hiroki、Tsuchida Kunihiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 2558~2558

    • DOI

      10.3390/ijms22052558

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Osmotic stress in banana is relieved by exogenous nitric oxide2021

    • 著者名/発表者名
      Mohd Amnan Muhammad Asyraf、Pua Teen-Lee、Lau Su-Ee、Tan Boon Chin、Yamaguchi Hisateru、Hitachi Keisuke、Tsuchida Kunihiro、Komatsu Setsuko
    • 雑誌名

      PeerJ

      巻: 9 ページ: e10879~e10879

    • DOI

      10.7717/peerj.10879

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mesenchymal Bmp3b expression maintains skeletal muscle integrity and decreases in age-related sarcopenia2021

    • 著者名/発表者名
      Uezumi Akiyoshi、Ikemoto-Uezumi Madoka、Zhou Heying、Kurosawa Tamaki、Yoshimoto Yuki、Nakatani Masashi、Hitachi Keisuke、Yamaguchi Hisateru、Wakatsuki Shuji、Araki Toshiyuki、Morita Mitsuhiro、Yamada Harumoto、Toyoda Masashi、Kanazawa Nobuo、Nakazawa Tatsu、Hino Jun、Fukada So-ichiro、Tsuchida Kunihiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 131 ページ: e139617

    • DOI

      10.1172/JCI139617

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A new murine ileostomy model: recycling stool prevents intestinal atrophy in the distal side of ileostomy2021

    • 著者名/発表者名
      Naoko Uga, Masashi Nakatani, Aya Yoshimura, Kanako Kumamoto, Kunihiro Tsuchida, Shizuko Nagao, Tomonori Tsuchiya, Yasuhiro Kondo, Atsuki Naoe, Shunsuke Watanabe, Toshihiro Yasui, Fujio Hara, Tatsuya Suzuki
    • 雑誌名

      Fujita Medical Journal

      巻: 7 ページ: 41-49

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A comparative proteomic analysis of engineered and bio synthesized silver nanoparticles on soybean seedlings2020

    • 著者名/発表者名
      Mustafa Ghazala、Hasan Murtaza、Yamaguchi Hisateru、Hitachi Keisuke、Tsuchida Kunihiro、Komatsu Setsuko
    • 雑誌名

      Journal of Proteomics

      巻: 224 ページ: 103833~103833

    • DOI

      10.1016/j.jprot.2020.103833

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The Effect of Mung Bean (Vigna radiata (L.)) Coat Extract on Mouse Liver Metabolism During Progesterone Withdrawal2020

    • 著者名/発表者名
      Hashiguchi Akiko、Okabayashi Koji、Yamaguchi Hisateru、Tsuchida Kunihiro、Hitachi Keisuke、Isoda Hiroko
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Food

      巻: 23 ページ: 967~977

    • DOI

      10.1089/jmf.2020.4703

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 骨格筋分化と筋萎縮に作用する非翻訳RNAの作動原理2020

    • 著者名/発表者名
      土田邦博
    • 雑誌名

      Medical Science Digest

      巻: 46 ページ: 39~41

    • 査読あり
  • [学会発表] グルカゴン・インクレチン研究Up to Date グルカゴン・インクレチンの筋作用2020

    • 著者名/発表者名
      清野 祐介, 中谷 直史, 酒井 志保美, 高橋 侑也, 矢部 大介, 土田 邦博, 林 良敬, 山田 祐一郎, 鈴木 敦詞
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会
  • [学会発表] 新たなユビキチン関連分子による翻訳後修飾とエクソソーム分泌経路に関与する細胞内オルガネロスタシスの解析2020

    • 著者名/発表者名
      土田邦博
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖多様性から老化を読み解く 骨格筋老化における間質の間葉系前駆細胞の役割2020

    • 著者名/発表者名
      上住 聡芳, 上住 円, 板倉 陽子, 深田 宗一朗, 土田 邦博
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 複数の骨格筋萎縮モデルを用いた新規長鎖非コードRNAの発現変化の解析2020

    • 著者名/発表者名
      常陸 圭介, 土田 邦博
    • 学会等名
      日本筋学会学術集会
  • [図書] The Chemical Biology of Long Noncoding RNAs. RNA Technologies Series Vol.112020

    • 著者名/発表者名
      Stefan Jurga and Jan Barciszewski
    • 総ページ数
      544
    • 出版者
      Springer Nature
  • [備考] 藤田医科大学総合医科学研究所難病治療学

    • URL

      http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/

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公開日: 2021-12-27  

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