| 研究課題/領域番号 |
19H03427
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
土田 邦博 藤田医科大学, 医科学研究センター, 教授 (30281091)
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| 研究分担者 |
中谷 直史 星城大学, リハビリテーション学部, 准教授 (00421264)
常陸 圭介 藤田医科大学, 医科学研究センター, 助教 (10508469)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 筋分化 / 筋萎縮 / 非翻訳RNA / 翻訳後修飾 / ミオスタチン |
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| 研究実績の概要 |
筋萎縮は遺伝性筋疾患のみならず、栄養不足、不活発なライフスタイル、慢性炎症やがんによる悪液質など多くの病態で観察される。超高齢社会を迎えた本邦では加齢による筋萎縮（サルコペニア・フレイル）が社会問題となっている。また、昨今の新型コロナウイルスのパンデミックにより不要不急の外出制限がなされ運動不足、テレワークの増加は骨格筋機能に大きな影響を及ぼしている。本研究では、骨格筋が萎縮する複数のモデル作出に取り組み、変動するmRNAや長鎖非翻訳核酸（lncRNA）の解析を行なった。坐骨神経遮断とギブス固定は廃用性筋萎縮に分類し、ヒト大腸がん細胞の担がん悪液質モデルと飢餓は全身性筋萎縮群に分類した。さらに、筋肥大モデルとしてミオスタチン遺伝子破壊による筋肥大モデル・代償性足底筋肥大系を用いた。萎縮系で共通に変化する分子と特有な発現変動を示す分子群に区別可能であることが示された。解析した全ての筋萎縮系で共通に変動する新規のlncRNAを複数同定した。骨格筋には, 筋衛星細胞以外に、筋繊維間の間質に我々が発見した間葉系前駆細胞が存在する。間葉系前駆細胞の除去が新たな筋萎縮モデルとなることを見出した。間葉系前駆細胞除去モデルを作成し筋萎縮モデルとなることを示した。さらには、間葉系前駆細胞が運動神経の軸索や神経筋接合部に隣接して局在し、老化モデルで神経筋接合部やシュワン細胞の変性が生じていることを見出した。その系と老化により間葉系前駆細胞から分泌される因子を絞り込み、TGF-βファミリーの一種のBMP3bの発現低下が加齢による筋萎縮の要因になること。老齢筋萎縮モデルに投与することで筋萎縮を改善できることを示した。ミオスタチン阻害による筋肥大で発現が誘導されるタンパク翻訳後修飾酵素の候補を同定した。マススペクトメトリー解析を駆使して、筋構成タンパクが基質になるデータを取得し解析を進捗させている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
骨格筋における非翻訳核酸の機能について新たな機構が解明された。ミオスタチン阻害による筋肥大について不明点が多いのが現状であったが、タンパク質の翻訳後修飾分子が関与する新たな機構解明についての糸口をつけることが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究の推進については、これまでの研究で見出された長鎖非翻訳RNAの解析を進捗させる。翻訳後修飾因子が筋収縮タンパク系を制御するという知見は本研究グループが見出しており独自性がある。遺伝子改変モデル、ヒト筋芽細胞培養系、質量分析装置を用いた解析を駆使して新たな分子機構の解明と治療法開発の基盤研究に精力的に取り組んでいきたい。
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