バイアスリガンド開発に資するG蛋白質/アレスチン-GPCR複合体の構造解析

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03428
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 寿野 良二 関西医科大学, 医学部, 准教授 (60447521)
• 研究分担者: 斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80609933)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: GPCR / クライオ電子顕微鏡単粒子解析 / シグナル伝達 / SBDD / 膜タンパク質

研究成果の概要

数種類あるGタンパク質のうち、OX2R,EP3それぞれと最も安定な複合体を形成する条件を選別する。EP3-GiおよびGo,G１３複合体、OX２R-Gi/o複合体について条件検討を重ね、安定な複合体条件を見出しており、EP3-GiについてはCryo-EM　SPAにより３.4 A分解能で構造決定できた。我々のグループでは別のサブタイプEP４-Gタンパク質との複合体構造も決定しており、Gタンパク質の種類が異なることからプロスタグランジン受容体のGタンパク質選択性の構造基盤について薬理学的解析を加えることで議論した論文を出版した（Suno R., Cell Reports, 2022)。

自由記述の分野

構造生物学、医化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は創薬ターゲットとして知られており、その構造情報は副作用のない薬剤の合理的な開発に有用な情報となる。一つのGPCRに対してGタンパク質やアレスチンなどのシグナル伝達因子を活性化することで生体内に異なるシグナルを伝達する。これらを制御することで目的の薬剤効果を発揮し、副作用を軽減することが期待される。本研究では異なるGタンパク質を活性化する2種のプロスタグランジン受容体の構造を決定し、これらのシグナル伝達の選択性に重要なアミノ酸を発見した。この研究技術は構造情報の有用性を示しており、他のGPCRにも応用できる。