腸内細菌叢の変化は腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍免疫作用にどのように影響を与えるか

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03434
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 直江 吉則 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50392048)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 腫瘍溶解性ウイルス / C-REV / 腸内細菌叢 / 抗生物質

研究実績の概要

ヒトには 1000 種，100 兆個を超える腸内細菌が存在する。これらが構成する腸内細菌叢は免疫や代謝を介して宿主であるヒトと複雑な相互作用を形成し恒常性を維持している。腸内細菌叢の構成菌種の変容や異常増殖、減少は dysbiosis と呼ばれ、ヒトの腸管のみならず、全身の免疫系、代謝機構に異常を引き起こす。脂肪肝炎やメタボリックシンドローム、関節リウマチ、自閉症、多発性硬化症などさまざまな疾患に dysbiosis が寄与している可能性が示唆されている。さらに、腸内細菌叢の変化により化学療法、免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果が変化することが報告されている。そこで、担癌マウスに抗生物質を投与し、C-REVの抗腫瘍効果がどのように影響するか検討した。
Ampicillin (A)、Metronidazole (M)、Neomycin (N)、または、Vancomycin (V)の4つの抗生物質の中から3つの組み合わせ（抗生物質3剤カクテル）、および、4つすべての抗生物質（抗生物質４剤カクテル）をマウスに投与し、マウスの腸内細菌叢を変化させた。AMVまたはAMNV処理マウスにおいて、C-REV投与側腫瘍でC-REVの抗腫瘍効果が強まる傾向が見られたが、統計的に有意ではなかった。一方、C-REV非投与側の腫瘍では、AMVまたはAMNV処理マウスにおいて、C-REVの抗腫瘍効果が明らかに増強した。
また、ANV、MNVまたはAMNV処理マウスにおいて、C-REV投与側腫瘍でC-REVの抗腫瘍効果が明らかに強まった。C-REV非投与側の腫瘍においても、MNVまたはAMNV処理マウスにおいて、C-REVの抗腫瘍効果が明らかに増強した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗生物質を投与し腸内細菌叢を変化させた担癌マウスに腫瘍溶解性ウイルスであるC-REVを投与することにより、C-REVの抗腫瘍効果が強まることを確認できた。

今後の研究の推進方策

３つの抗生物質Ampicillin (A)、Metronidazole (M)、および、Vancomycin (V)カクテル、または、４つの抗生物質Ampicillin (A)、Metronidazole (M)、Neomycin (N)、または、Vancomycin (V)カクテルにより処理されたマウスにおいて、C-REVの抗腫瘍効果が著しく増強された。これら抗生物質で処理させたマウスの腸内菌叢が変化することが報告されていることから、腸内細菌菌叢の変化がC-REVの抗腫瘍効果に影響を与えていることが示唆された。今後、これら抗生物質を処理されたマウスの菌叢ならびに菌数の検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of Cetuxmab and Oncolytic Virus Canerpaturev Synergistically Inhibits Human Colorectal Cancer Growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhiwen Wu, Toru Ichinose, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos-Villalobos, Ibrahim Ragab Eissa, Suguru Yamada, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Nobuaki Mukoyama, Yoko Nishikawa, Yusuke Koide, Yasuhiro Kodera, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 雑誌名: Molecular Therapy-Oncolytics 巻: 13 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1016/j.omto.2019.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍溶解性ウイルスC-REV(HF10)に関連する抗腫瘍因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Daishi Morimoto, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Ibrahim Eissa, Maki Tanaka
  • 学会等名: 第21回外科分子細胞治療研究会
• [学会発表] 腫瘍溶解性ウイルスC-REV(旧 HF10)による膵癌延命治療の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshiki Hirooka, Maki Tanaka
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 腫瘍溶解性ウイルスC-REVの膵臓癌に対する効果関連因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshiki Hirooka, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Daishi Morimoto, Ibrahim Eissa, Maki Tanaka
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会
• [学会発表] PD-L1 Blockade Enhanced the Therapeutic Efficacy of the Oncolytic Virus-Canerpaturev in Squamous Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim Eissa, Nobuaki Mukoyama, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Toru Ichinose, Itzel Bustos, Daishi Morimoto, Noriyuki Miyajima, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Combination therapy of Cetuximab and CANERPATUREV suppresses human colorectal cancer growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Matsumura, Zhiwen Wu, Toru Ichinose, Yoshinori Naoe, Itzel Bustos, Ibrahim Eissa, Suguru Yamada, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto Nobuaki Mukoyama Yoko Nishikawa, Yusuke Koide, Yasuhiro Kodera, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Antitumor factors associated with oncolytic virus C-REV(formaly HF10) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshiki Hirooka, Masaya Suenaga, Daishi Morimoto, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Maki Tanaka
  • 学会等名: The 17th IDDST conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PD-L1 Blockade Enhanced the Therapeutic Efficacy of Oncolytic Virus Canerpaturev in Squamous Cell Carcinoma Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim Eissa, Nobuaki Mukoyama, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Toru Ichinose, Itzel Bustos, Daishi Morimoto, Noriyuki Miyajima, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Combination of Cetuximab and oncolytic virus CANERPATUREV synergistically inhibits human colorectal cancer growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Matsumura, Zhiwen Wu, Toru Ichinose, Yoshinori Naoe, Itzel Bustos, Ibrahim Eissa, Suguru Yamada, Yasuhiro Kodera, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Combination of Cetuximab and oncolytic virus CANERPATUREV synergistically inhibits human colorectal cancer growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Matsumura, Zhiwen Wu, Toru Ichinose, Ibrahim Eissa, Yoshinori Naoe, Yasuhiro Kodera, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clinical development of Canerpaturev(formerly HF10)as the novel cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Maki Tanaka
  • 学会等名: The 12th International Oncolytic Virotherapy Conference
  • 国際学会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/index.html