ペリサイト消失網膜における炎症と線維化の細胞・分子機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03437
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 植村 明嘉 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30373278)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 網膜 / ペリサイト / 線維化 / ミクログリア / マクロファージ

研究実績の概要

抗PDGFRβ抗体を腹腔内に単回投与して、ペリサイトを消失させた新生仔マウス網膜では、①内皮細胞の炎症反応、②内在性ミクログリアの活性化と骨髄由来マクロファージの浸潤、③血管透過性の亢進、④網膜剥離の発症、⑤活性化型ミクログリアの網膜下への移動、⑥急性炎症から慢性炎症への移行、⑦網膜下の線維化が、順に進行する。こうした過程で、抗CSF1R抗体を投与してミクログリアを消失させると、線維化が抑制されることから、網膜下に移行した活性化型ミクログリアが線維化を誘導することが明らかとなった。さらに単細胞RNAseq解析により、線維化誘導ミクログリアがM2極性化していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り順調に進展している。

今後の研究の推進方策

ペリサイト消失網膜症モデルマウスの単細胞RNAseq解析により同定した、線維化誘導ミクログリアの表面マーカーに対する抗体を用いて、免疫組織化学染色およびフローサイトメトリー解析を実施し、線維化誘導ミクログリアの網膜内局在を同定する。さらに、線維化誘導ミクログリアの機能を阻害する低分子化合物をペリサイト消失網膜症モデルマウスに投与することによって、新規抗線維化薬の開発に展開する。

研究成果

• [雑誌論文] Semaphorin3E-PlexinD1 signaling in coronary artery and lymphatic vessel development with clinical implications in myocardial recovery (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Kazuaki、Naemura Kazuaki、Arima Yuichiro、Uchijima Yasunobu、Nagao Hiroaki、Yoshihara Kenji、Singh Manvendra K.、Uemura Akiyoshi、Matsuzaki Fumio、Yoshida Yutaka、Kurihara Yukiko、Miyagawa-Tomita Sachiko、Kurihara Hiroki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 102305～102305
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102305
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho GTPases in Retinal Vascular Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Uemura Akiyoshi、Fukushima Yoko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 3684～3684
  • DOI: 10.3390/ijms22073684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RhoJ Regulates α5β1 Integrin Trafficking to Control Fibronectin Remodeling during Angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sundararaman Ananthalakshmy、Fukushima Yoko、Norman Jim C.、Uemura Akiyoshi、Mellor Harry
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 30 ページ: 2146～2155.e5
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.03.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RhoJ integrates attractive and repulsive cues in directional migration of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoko、Nishiyama Koichi、Kataoka Hiroshi、Fruttiger Marcus、Fukuhara Shigetomo、Nishida Kohji、Mochizuki Naoki、Kurihara Hiroki、Nishikawa Shin‐Ichi、Uemura Akiyoshi
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 ページ: e102930
  • DOI: 10.15252/embj.2019102930
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Down Syndrome Critical Region-1 Mediated-Hypercholesterolemia Accelerates Corneal Opacity Via Pathological Neovessel Formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Nakagawa Suguru、Osawa Tsuyoshi、Toyono Tetsuya、Uemura Akiyoshi、Kidoya Hiroyasu、Takakura Nobuyuki、Usui Tomohiko、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 ページ: 2425～2439
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Remodeling mechanisms determine size distributions in developing retinal vasculature (2020)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Osamu、Kawamura Shotaro、Tero Atsushi、Uemura Akiyoshi、Miura Takashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0235373
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new perfusion culture method with a self-organized capillary network (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugihara Kei、Yamaguchi Yoshimi、Usui Shiori、Nashimoto Yuji、Hanada Sanshiro、Kiyokawa Etsuko、Uemura Akiyoshi、Yokokawa Ryuji、Nishiyama Koichi、Miura Takashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0240552
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0240552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 活性化ミクログリアはペリサイト消失網膜の線維化を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 植村明嘉
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会