| 研究課題/領域番号 |
19H03439
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 細胞外マトリックス / 弾性線維 / 老化 / 組織再生 |
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| 研究実績の概要 |
我々の生体組織の伸縮性は、弾性線維という細胞外マトリックスが担っている。弾性線維の分解・劣化が肺気腫、動脈中膜硬化などの老化関連疾患や皮膚のたるみなどの直接原因であるため、弾性線維の形成・維持の機構解明は高齢化社会における極めて重要な課題である。しかし弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、その再生は困難とされている。これまで申請者は弾性線維形成に必要なプロセスを研究し、それぞれのプロセスに必須のタンパク質を同定してきた。本研究では、それらの生体内での機能と動態を明らかにするとともに、弾性線維の維持機構、弾性線維再生がおこる条件等を解明する。
１）マトリセルラータンパク質Fibulin-4によるマトリックス架橋酵素リシルオキシダーゼ（LOX）の活性化機構の解明
LOXは組織の伸縮性に必要なエラスチンだけでなく、組織の硬さと強度を決めるコラーゲン線維の架橋も行う酵素であるが、Fibulin-4がその酵素活性に必要であるという決定的な証拠を得た。その分子機構を解明することにより、新たな細胞外マトリックス架橋の調節メカニズムを明らかにした。またFibulin-4がエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ、LOX活性化に寄与することも見出した。
２）循環する弾性線維形成タンパク質の弾性線維形成・維持における役割の解明
弾性線維形成がおこるのは成長期までとされているが、申請者は成体・成人の組織にもFibulin-5が多く発現し、血中に高濃度のFibulin-5が循環していることを見出した。今年度はさらに他の弾性線維形成因子の測定系を作成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マトリセルラータンパク質Fibulin-4が細胞外マトリックスの形成に必須であることはそのノックアウトマウスが生下時に大動脈破裂等で死亡することから明らかであったが、その分子メカニズムはこれまで不明であった。今回、エラスチンとコラーゲンの分子間架橋を行う重要な酵素LOXの活性そのものにFibulin-4が必須であることを明らかにした。これはマトリックス生物学において重要な発見であり、現在論文を投稿中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
Fibulin-4によるLOX活性化の分子メカニズムをさらに明らかにするとともに、LOXコンディショナルノックアウトマウスを作成して解析する。またFibulin-4がエンドサイトーシスにより細胞に取り込まれることがわかったので、その受容体を同定する。
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